非甾体类抗炎药的心血管安全性新进展：PRECISION研究

●心脏快讯

非甾体类抗炎药的心血管安全性新进展：PRECISION研究

说起非甾体类抗炎药（NSAIDs），心血管医生可谓是又爱又恨。NSAIDs拥有强大的抗炎镇痛作用，尤其对于合并骨关节炎或者痛风的患者必不可少；但同时既往临床试验也认为，NSAIDs可增加心血管事件，因此心血管医师在使用该类药物时往往慎之又慎。新近美国心脏协会（AHA）发布的一项长时程、多中心、随机双盲对照试验的结果，可能会对于修订NSAIDs应用的临床指南产生一定的影响。

2016年11月12至16日，AHA年会再次在美国路易斯安那州新奥尔良召开，会议发布了数个大型临床试验的最新结果，其中关于NSAIDs的心血管安全性问题的PRECISION研究受到了广泛瞩目[1]。

NSAIDs的镇痛作用主要通过抑制环氧合酶（COX-2），减少前列腺素（PGE2）和前列环素（PGI2）的生成来实现，而其胃肠道副反应主要是由于抑制了COX-1，减少胃肠道的PGE2、PGI2和血小板上的血栓素（TxA2）而产生。有感于此，制药公司研发了特异性的COX-2抑制剂，包括罗非昔布、塞来昔布和伐地考昔。既往人们认为，萘普生是NSAIDs中心血管安全性最优的药物。COX-2选择性抑制剂的首项研究VIGOR（Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research）就是对比罗非昔布和萘普生之间心血管安全性的研究。结果发现，罗非昔布与萘普生相比，胃肠道出血事件明显减少，但同时却出现了严重的血栓栓塞事件。研究人员认为，这可能是COX-2抑制剂减少了血管的PGI2生成导致的。最后，根据随机研究进行的荟萃分析认为，应用COX-2抑制剂发生严重血管事件的相对风险比（RR）为1.37（95%CI：1.14～1.66）。这一研究直接导致了2004年默克公司决定召回罗非昔布。由于几种COX-2抑制剂的药理学机制相近，人们也很自然地推断可能所有的COX-2抑制剂都有同样的心血管安全性顾虑。于是2005年美国辉瑞公司宣布将对比塞来昔布、布洛芬和萘普生在心血管高危风险患者中的安全性情况，即后来的PERCISION研究。

PRECISION研究是一项双盲、三重模拟、随机、多中心非劣效性、3组平行设计的研究，旨在评估塞来昔布对比布洛芬或萘普生的总体安全性[1]。研究入选了24 081例合并心血管疾病或有心血管疾病高危因素，患骨关节炎（90%）或类风湿性关节炎且需要长期应用NSAID类药物的患者，将其随机分为塞来昔布组（100mg 2次/d）、布洛芬（600mg 3次/ d）组及萘普生（375mg 2次/d）组，并可调整NSAIDs药物剂量以达到疼痛缓解的目标。为加强护胃，每位患者每日予以口服埃索美拉唑篇20～40mg进行预防。研究中45%的患者既往曾应用阿司匹林。研究的主要终点为满足抗血小板研究协作组（APTC）定义的复合终点（如心血管死亡、出血性死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中）。参与研究的患者来自13个国家的924家中心，平均年龄为（63± 9.4）岁，白种人及女性比例分别为74.3%和64.1%，3组患者的基线特征差异无统计学意义。平均随访（34.1±13.4）个月后，塞来昔布组、萘普生组和布洛芬组分别有188例、201例和218例患者达到主要终点。与布洛芬及萘普生相比，塞来昔布的主要APTC终点呈现非劣效性；主要不良心血管事件、心血管死亡、全因死亡发生风险差异无统计学意义；主要胃肠道事件风险和肾脏损害风险显著降低。进一步亚组分析显示，阿司匹林的应用对患者上述主要APTC终点无影响。

PRECISION研究发布后的评价可谓毁誉参半，支持者认为如此大样本长周期的研究可以支持塞来昔布的安全性，也认为不该由一项临床试验的结果就否定一整大类药物；反对者则认为研究的设计尚存在不足，长期服用的阿司匹林也有抑制血小板COX-1，减少TxA2产生的作用。尽管如此，临床试验的主要研究者，美国克利夫兰医学中心的Steven Nissen教授坚信，本研究至少强有力地挑战了萘普生心血管安全性最优的地位，因研究显示3种NSAIDs的心血管安全性无差别，且萘普生并未显示出优于其它两种药物的安全性。我们希望未来能有更多优质的随机对照研究，为临床医生选择最利于心血管患者的NSAIDs类药物提供充分的参考依据。

[1]Steven E N,Neville D Y,Daniel H S,et al.Cardiovascular Safety of Celecoxib,Naproxen,or Ibuprofen for Arthritis[J/OL].The new england journal of medicine,2016,November 13,DOI:10.1056/ NEJMoa1611593.

（陈涵 编译）