白细胞介素在白癜风发病机制中的作用

邓映综述，杜宇审校

（西南医科大学附属医院皮肤科，四川泸州646000）

综述

白细胞介素在白癜风发病机制中的作用

邓映综述，杜宇审校

（西南医科大学附属医院皮肤科，四川泸州646000）

白癜风；自身免疫；白细胞介素

白癜风是一种因黑素细胞缺失导致皮肤或黏膜出现色素减退斑或色素脱失斑的色素障碍性皮肤病，发病机制尚未阐明。目前主要提出了自身免疫学说、神经学说和生化学说，其中自身免疫学说是国内外研究的热点。细胞因子在机体的免疫应答中起着重要作用，同时也是黑素细胞所处微环境中不可或缺的物质。研究表明细胞因子与白癜风发病密切相关，主要通过参与白癜风患者的免疫应答,干扰黑素细胞的生长、分化、增殖、凋亡等过程。相应地，当黑素细胞所在的表皮微环境发生变化时将导致黑素细胞的功能发生改变，最终导致黑素合成及转运异常，从而引起皮肤色素脱失[1]。在各细胞因子中，白细胞介素（Interleukins,ILs)与这些生理病理过程尤为密切,它与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肿瘤坏死因子-β（TNF-β）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）等负向调节黑素细胞的生长、分化和增殖[2-7，10-11，15]，因此本文旨在综述白细胞介素在白癜风发病机制中的作用。

有学者通过对皮肤移植模型的研究发现，白癜风患者病灶周围皮肤中的黑素细胞抗原特异性T淋巴细胞增多,证实了T淋巴细胞在寻常型白癜风的发生及发展中起重要作用[2]。T淋巴细胞在胸腺中发育成熟，幼稚的辅助性T细胞(Th)分化为Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞以及Tregs细胞（调节T细胞），它们是白细胞介素一族细胞因子的主要来源。白细胞介素是一类免疫调节因子,具有参与免疫应答、构建机体防御机制、调节机体的生理病理过程等作用。近年来，大量研究发现IL-1,IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10、IL-17、IL-22以及IL-23等通过自分泌或旁分泌方式影响黑素细胞的增殖、分化、凋亡等过程以及黑素的形成。

1 白细胞介素-1（IL-1）

IL-1家族包括IL-1α、IL-1β、IL-33等成员，它们具有相似的生物学效应，主要参与调节先天性免疫及获得性免疫中淋巴细胞的分化。Birol等对比了白癜风患者和对照组的皮损区、非皮损区以及血浆中IL-1α的含量后发现，白癜风患者皮损区的IL-1α明显高于非皮损区，同时血浆中IL-1α的量亦较对照组高[3]。Levandowski等学者发现白癜风患者外周血中的IL-1β在核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白1（NLRP1）的介导下增加[4]。我国学者顾劲松等也发现白癜风患者血清中的IL-1β高于正常人[5]。Swope等人证实IL-1α、IL-6和TNF-α可抑制正常人黑素细胞分化及酪氨酸酶活化，IL-1β可减轻对新生儿酪氨酸酶活性的抑制，但对黑素细胞分化的作用甚微[6]。同时，他们进一步验证了IL-1α协同IL-6、TNF-α通过旁分泌方式抑制黑素细胞增殖和黑素生成[7]。有学者利用Western印迹法、ELISA等技术发现白癜风患者皮损和血清中IL-33均升高，同时IL-33诱导IL-6、TNF-α产生增多,推测Il-33可诱导细胞微环境中的黑素细胞死亡[8]。由此可知，IL-1家族可能在黑素细胞的增殖、分化、凋亡及黑素形成过程中起负性调节作用，其中以IL-1α、IL-33的负性调节为主。

2 白细胞介素-2（IL-2）

IL-2主要由CD4+T淋巴细胞产生，能影响Th1细胞、Th2细胞、Th17细胞以及Tregs细胞的分化，B细胞和NK细胞的增殖，在免疫应答和炎症反应中具有重要作用[9]。国内外众多学者得出一致结论：白癜风患者血清中的IL-2显著高于正常组[10、11]。Franczuk等的研究结果显示白癜风患者血清中的可溶性白介素-2受体（sIL-2R）明显减少，且进展期患者血清中的sIL-2R低于稳定期患者[12]。相反地，我国学者彭安厚等发现寻常型白癜风患者血清中的IL-2明显低于正常组。同Franczuk等的结果一致，他们亦检测出白癜风患者血清中的sIL-2R减少显著，且进展期患者血清sIL-2R明显低于稳定期患者[13]。IL-2可诱导sIL-2R产生，sIL-2R与T淋巴细胞上的白细胞介素-2受体（IL-2R）的数量有关。作为一种低亲和力受体，sIL-2R能与细胞膜上的IL-2R竞争结合IL-2。IL-2能促进CD4+T淋巴细胞增殖，对CD8+T淋巴细胞增殖却具有抑制作用,故sIL-2R可抑制已活化的T淋巴细胞的克隆性扩增。国内外相关研究说明sIL-2R的水平与白癜风的活动性一致，并且在白癜风发病过程中IL-2的水平异常提示T细胞活化异常，细胞免疫紊乱，但白癜风患者血清中IL-2水平的升降趋势仍需更多的实验数据验证。

3 白细胞介素-4（IL-4）

IL-4主要由Th2细胞产生，能诱导Th0细胞、Th1细胞分化为Th2细胞，并促进B细胞增殖。Sharma等在白癜风患者血清中检测出IL-4水平明显高于对照组[10]。Imran等利用PCR、免疫组化等技术检测IL-4基因多态性发现，与对照组相比较白癜风患者的IL-4 mRNA、血清IL-4及IgG抗体明显升高[14]。推断白癜风患者血清中IL-4水平上升可诱导自身抗体的产生，从而介导黑素细胞表面抗原与抗体反应，抑制黑素细胞的增殖，同时提示Th2细胞在白癜风的发生发展中占优势。

4 白细胞介素-6（IL-6）

IL-6主要由单核细胞产生，具有促炎和抗炎的双重效应。同IL-La一样，IL-6是黑素细胞增殖及黑素形成的有效旁分泌抑制因子[7]。国外学者的研究结果显示，白癜风患者血清中IL-6水平显著高于对照组[11，15]。顾劲松等的实验结果亦提示非节段型白癜风患者血清IL-6增高，且进展期显著高于稳定期，但节段型无增高[5]。然而，Basak等发现，与正常对照组比较白癜风患者血清中的IL-6含量并未改变[16]。据此推测IL-6可能协同IL-1、TNF-β以及TNF-γ诱导黑素细胞表面的细胞间黏附分子-1（ICAM-1）产生，促使白细胞与黑素细胞粘附，B淋巴细胞激活,自身抗体产生增多，最终引起黑素细胞免疫损伤[7，15]。

5 白细胞介素-8（IL-8）

IL-8又称嗜中性粒细胞因子，能趋化并激活中性粒细胞和T淋巴细胞，从而促进炎症反应、介导细胞免疫。据报道，寻常型白癜风患者血清中存在抗黑素细胞表面抗原的IgG抗体，在体外培养时IL-8可以通过补体介导机制和抗体依赖的细胞毒性作用诱导黑素细胞损伤[17]。Yu HS等发现非节段型白癜风患者血清中IL-6、IL-8增多，IL-6可能诱导抗黑素细胞表面抗原的IgG抗体产生，IgG抗体诱导黑素细胞释放IL-1β、IL-8和ICAM-1。最终自身抗体产生增多导致黑素细胞损伤，同时CD4+T淋巴细胞识别并提呈黑素细胞表面抗原，激活的CD4+T淋巴细胞具细胞毒性作用，可选择性诱导自体正常着色皮肤中的黑素细胞凋亡[15，17-18]。由此推测IL-8可间接介导抗原抗体反应及细胞毒性作用，从而引起黑素细胞的损伤。

6 白细胞介素-10（IL-10）

免疫系统中几乎所有类型的细胞均可产生IL-10，其中以Th2细胞为主。IL-10不仅是一种有效的Th1细胞因子抑制剂，还可促进B细胞分化、生长，影响单核细胞、巨噬细胞、抗原提呈细胞等提呈抗原[19]。Shi等学者以Smyth line(SL)鸡为白癜风模型发现，白癜风初期及进展期T淋巴细胞浸润超过B淋巴细胞，且CD8+淋巴细胞多于CD4+淋巴细胞，同时伴随着IL-10的增加[20]。Aydinqöz等通过对单核苷酸多态性进行鉴定分析发现，IL-10_1082G和TNF-a-308A等位基因的相伴出现显著增加了白癜风发病的风险，同时血清中IL-10明显高于正常组，证实了IL-10在白癜风发病机制中的地位[21]。相反，Basak等却发现白癜风患者血清中的IL-10与正常组之间无统计学差异[16]。Taher等的研究发现，外用他克莫司后白癜风患者皮损区IL-10显著增高，故认为IL-10可能与皮损区的色素恢复有关[22]。而国内学者王芳等发现适当浓度的IL-10作用下，随着培养时间的延长，酪氨酸酶的活性提高、黑素细胞增殖率增加，但当IL-10的浓度超过一定范围，其增殖率随着培养时间的延长反而有下降趋势[23]。IL-10的活跃提示其可能通过抑制Th1细胞因子参与白癜风发病，且IL-10的浓度需超过一定限度时方具有抑制作用。

7 白细胞介素-17（IL-17）

IL-17家族包括IL-17A～F，其中IL-17A、IL-17F由Th17细胞产生。多位学者的研究显示白癜风患者血清中IL-17水平显著高于对照组[23-25]。而且，Bassiouny等还证实了白癜风患者皮损中的IL-17亦升高，血清中及皮损中IL-17的水平与白癜风病情及病程呈正相关[25]。Zhou等分析循环血中的Th17细胞和血清中的IL-17A含量后发现，两者在非节段型白癜风中均升高。我国杨莉莉等学者的研究发现，不仅白癜风患者外周血Th17细胞占总T细胞比例明显升高，血清中IL-17A较正常人升高，而且进展期白斑周围皮肤中浸润的IL-17A+细胞亦较正常皮肤增多[27]。王芳等的实验结果显示, IL-17在高浓度时对体外培养的正常人黑素细胞的生长和酪氨酸酶的活性有抑制作用，且随着培养时间的延长其抑制作用与空白对照组之间的差异越大，黑素细胞凋亡率也较空白对照组明显升高[23]。白癜风皮损真皮网状层中Th17和CD8+T淋巴细胞浸润，引起黑素细胞细胞毒性损伤,同时IL-17A诱导IL-1β、IL-6产生，黑素生成减少，导致局部皮肤脱色[28]。据此，推测IL-17不仅能抑制黑素的合成，直接损伤黑素细胞，亦可诱导其他炎性因子产生，从而改变患者皮肤局部的微环境，间接引起黑素细胞的损伤及白癜风的发生。

8 白细胞介素-22（IL-22）

IL-22主要由Th17细胞产生，可诱导产生其他细胞因子、趋化因子等，进而介导炎症反应、参与白癜风、银屑病等自身免疫性疾病的发生发展。研究发现白癜风患者血清中IL-22含量明显高于正常对照组，且进展期明显高于稳定期、接受表皮移植的患者皮损疱液中IL-22水平显著高于供皮区。同时，经系统治疗后,疗效较好患者血清中IL-22水平与治疗前比较下降明显[29-31]。白癜风患者IL-22水平异常说明其可能通过联合IL-17、IL-23抑制黑素合成，促进黑素细胞凋亡，从而在白癜风发病及加重过程中起重要作用,并且IL-22水平变化有可能成为预测白癜风患者病情进展及评价治疗疗效的指标之一。

9 白细胞介素-23（IL-23）

IL-17和IL-23是Th17细胞亚群中发挥重要作用的细胞因子。IL-23可影响多种免疫细胞的分化、增殖并调节炎症反应。在体内，IL-23可影响T细胞分化，同时可促进CD4+T细胞亚群产生IL-17，维持Th17细胞的活性。Vaccaro等对比非节段型白癜风患者与正常人血清中IL-23含量后发现，白癜风患者血清中的IL-23较正常人明显升高[32]。王芳等国内学者证实一定浓度的IL-23不仅抑制体外培养的黑素细胞增殖，还能抑制酪氨酸酶活性，并促进细胞凋亡[33]。推测IL-23可能通过促进CD4+T细胞产生IL-17从而参与白癜风的发生发展。

10 结语

对白细胞介素一族的研究证实了细胞因子在自身免疫机制中的重要性，一方面IL-1、IL-4、IL-6、IL-8等通过诱导B细胞激活，促使自身抗体产生，从而诱导针对黑素细胞表面抗原的特异性体液免疫；IL-2、IL-10、IL-17、IL-23通过介导CD4+T细胞为主的T细胞的细胞毒性作用参与白癜风的发生发展。另一方面，正常情况下Th1/Th2/Th17处于相对平衡状态,各细胞因子水平异常提示Th1/Th2/Th17漂移，Th1/ Th2/Th17漂移又反过来影响白癜风病情的进展。有研究证实，白细胞介素-1受体拮抗剂对自身免疫性疾病中的无肌病性皮肌炎有显著的治疗效果[34]，提示通过白介素受体拮抗剂等生物制剂下调白癜风患者血清中白细胞介素的水平，可能使白癜风患者皮损复色的成功率提高。但是各白细胞介素之间并不是相互孤立的，它们或协调合作或相互抑制，构成一个密切的细胞因子网络，并通过自分泌或旁分泌方式，直接或间接参与免疫反应，引起黑素细胞的损伤及黑素合成障碍,上述发现不仅让我们对白癜风的发病机制及治疗方向有了更深层的认识，同时亦提示我们开展免疫治疗这一新方向将面临更多的难题。

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（2015-10-25收稿）

R75.1

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2016.05.023

邓映（1990-），女，研究生。E-mail:dengying200929@sina.com