颅咽管瘤临床治疗及分子生物学研究现状*

游潮　邓佼娇　周良学

(四川大学华西医院神经外科，四川 成都 610041)

·专家述评·

颅咽管瘤临床治疗及分子生物学研究现状*

游潮邓佼娇周良学

(四川大学华西医院神经外科，四川 成都 610041)

【摘要】颅咽管瘤是好发于颅内鞍区及鞍上的一种先天性上皮来源性肿瘤。虽然颅咽管瘤为颅内良性肿瘤,但患者的生活质量常常因为视神经、下丘脑、垂体等重要结构损害引起的后遗症而受到严重影响。目前颅咽管瘤的治疗方案尚无统一标准，临床上常选择外科手术结合放疗、化疗为主的治疗手段。然而，即使采取各种综合治疗措施，颅咽管瘤致残率及复发率仍居高不下。在过去的几十年，国内外众多学者在分子生物学层面对颅咽管瘤进行了广泛的基础研究，以期能找到更加有效、更加个体化的治疗方案。本文结合本团队研究成果，就颅咽管瘤现有治疗方案、基础研究进展以及生物靶向药物治疗前景做一述评。

【关键词】颅咽管瘤；治疗策略；复发；靶向治疗

执行编委简介：游潮，现任四川大学华西医院神经外科主任，教授，博士研究生导师。从事神经外科临床及基础研究30余年，对神经外科各种疾病的诊治都具有丰富的临床经验，擅长于颅脑肿瘤及脑血管病的诊治。曾作为高级访问学者先后赴美国和欧洲访问学习。近十年来，主要致力于脑血管病的基础和临床研究，对大型复杂颅内动脉瘤、AVM、DVAF、高血压丘脑出血、脑干出血等高难度神经外科手术治疗具有较深造诣，达到国内外先进水平。同时兼任中国抗癌协会神经肿瘤专委会主任委员，中国医师协会神经外科分会副会长，中华医学会神经外科分会常委，中华医学会心脑血管病专委会常委，中华神经外科学会四川省专委会主任委员。目前已培养硕士、博士研究生100余名，主持国家“十二五”科技支撑计划课题(出血性卒中病因学评价与微创治疗技术研究)及卫生部临床学科重点建设项目、 国家自然科学基金等各级科研课题近20项，先后获国家级、部省级科技进步奖10余项，主编《脑脊髓血管外科学》《颅脑损伤》《脑血管病治疗》等多本现代神经外科专著，在国内外公开刊物上发表论文400余篇，其中SCI论文60余篇。

颅咽管瘤(CP)是好发于颅内鞍区及鞍上的一种先天性上皮来源性肿瘤。WHO分类为良性肿瘤，87%～95%儿童期发病的患者可带瘤生存达20年甚至以上，但生活质量常常因为视神经及视交叉、下丘脑-垂体轴、海绵窦内血管神经等重要结构损害而受到严重影响[1]。由于CP常起病缓慢，甚或隐匿，又位置深在，与周围结构关系复杂，且发病机制尚未清晰，缺少分子分型，放化疗仍有争议，故临床治疗极为困难，且疗效较该区其他良性肿瘤差。

目前CP的治疗方案尚无统一标准，临床上常选择外科手术治疗方案或者结合放疗化疗的综合治疗手段。然而，即使采取各种综合治疗措施，CP患者的10年、20年复发率仍分别高达95%和54%[2,3]。因此，CP的治疗仍然是神经外科领域的一大难题。本文就CP的临床治疗及分子生物学研究进展做一述评，并提出一些意见和建议。

1CP的临床治疗现状

1.1CP的外科手术治疗CP外科手术治疗主要采用开颅切除和经蝶窦入路切除两种方式。既往对于鞍区鞍上或向侧方生长的CP，常常采用开颅手术进行切除。手术入路包括经典的翼点入路、额下入路、额下翼点联合入路、经终板入路、眶上眉弓入路等，可以切除绝大部分CP。但是对于出现有以下一种或者几种情况，如钙化明显甚或骨化、与WILLI’S环紧密粘连、视神经视交叉严重粘连受压、垂体及垂体柄破坏明显、累及下丘脑甚至丘脑等，术中如何发现与保护垂体及垂体柄，如何将肿瘤含有钙化部分从周围重要血管上解剖分离，如何保护视神经解剖结构及术后功能，如何切除巨大骨化部分病变而保护好穿过或者路过其周围的血管，以及累及多个部位的巨大肿瘤，特别是累及前中后三个颅凹的巨大肿瘤，仍然是巨大的挑战。

对于在鞍内生长，伴或不伴向鞍上生长的CP，随着神经内镜技术的高速发展，采用经蝶窦入路进行肿瘤切除的方式具有创伤小、避免幕上开颅所致损伤等优势，已成为首选方案之一。对于生长在鞍隔下方的肿瘤，如果蝶窦正常气化，经蝶窦入路被认为是最合适的手术方式。该入路时，垂体常位于蝶鞍前部，可以切开腺垂体以暴露后方的病变，术中必须仔细辨认肿瘤粘附的垂体柄及鞍隔，并予以保护。通过该入路对鞍隔上方的肿瘤进行切除时，需要严密保护颈内动脉及其分支，在解剖分离瘤顶时，尽可能不要伤及周围下丘脑、丘脑等，否则可能会导致神经内分泌相关并发症。同时脑脊液鼻漏为该入路另一常见并发症。据报道，在一项包括35例成人CP经蝶入路手术病例中，其脑脊液漏发生率高达80%[4,5]。因此，如何保护垂体及垂体柄，以及减少脑脊液漏和感染等，是经蝶手术亟待解决的问题。如何解决这些问题？结合我们的经验，我们认为：①严格手术指征。②严格而科学的颅底修补重建技术。③扎实的解剖和内镜技能及培训。对于颅底修补技术而言，采用三明治方法，脂肪及肌肉筋膜重建，鼻中隔黏膜瓣等，有助于减少脑脊液漏；而另外的思路是，如何发展新的修补材料，既能起到支撑作用，又能有助于切口处组织再生，从而减少脑脊液漏几率。

1.2CP的放射治疗对于手术切除后有CP残留的患者，以及体积较小的实体性或者实体部分为主的囊实性CP，放疗是一种可以考虑的治疗手段，特别是对于术后残留部分，放疗常常是重要的补充。肿瘤的位置，进展程度，甚至患者的年龄等都可以作为下一步治疗方案应该考虑的因素，如肿瘤的位置不能离脑干、视交叉等重要结构太近。目前临床上采用总剂量约54GY对瘤区进行分次常规放疗，可获得满意的治疗效果[6]。立体定向放射治疗可以将射线汇聚后传送至固定靶点，这使CP治疗的精确度得到大幅度提高，伽马刀是其中最为常用的方法。据相关研究结果报道，伽马刀对CP的控制率可达到67%～94%[7，8]。除常规放疗和伽马刀外，也有相关报道称在CP瘤囊内放入32P，90Y等放射性物质能够对肿瘤的减小起到一定效果，并能够降低垂体功能不全和神经相关功能损害的风险[9]。此外，Fitzek团队首次报道了通过质子放疗治疗15例残余或复发的CP，其5年、10年控制率可分别达到93%和85%[10]。质子束能够使不同形状的靶区得到更满意和更均匀的高剂量射线，而肿瘤周围和肿瘤后方的组织所受到的剂量极小。因此，质子放疗有望成为CP治疗的另一手段。

1.3CP囊内注射化疗药物通过体外立体定向或开颅方式向CP囊腔类注射化学性药物的方式偶尔也应用于临床。通常在切除囊性或者囊性为主的巨大囊性CP面临高风险，或放疗副作用较大时可以考虑采用这种方法。据报道，在瘤囊内注射博莱霉素能够使肿瘤萎缩，囊壁增厚，但这种治疗方法可引起患者发热、嗜睡、下丘脑功能失调等相关并发症[11]。此外，如果治疗过程中出现药物渗漏入脑脊液，患者将出现严重的神经毒性症状。所以，尽管这种方法在治疗过程中有一定前景，但在CP治疗中的应用尚未确立。

2CP的分子生物学研究现状

在过去的几十年，国内外众多学者对CP进行了广泛研究，但由于缺乏成熟的细胞株和动物模型，研究方法单一，研究范围主要集中在手术、术后及辅助治疗等方面，而基础研究极少，这使我们对CP的发生发展机制及生物学特点知之甚少。同其他肿瘤一样，CP的发生、发展、复发是一个多因素多步骤多基因参与的复杂生物学过程，其机制研究在基因、蛋白等水平有一定文献报道，如β-catenin、P21WAF1/CIP1、IGF-Ⅰ、TNF-α、galectin-3、维甲酸受体β及γ 、MMP-2、MMP-9、骨桥蛋白、MCM6、DNA 拓扑异构酶Ⅱ、bcl-2、趋化因子12 及其受体CXCR4等，这些研究从不同方面在一定程度上探讨了肿瘤的发生发展机制[12-20]，但由于这些研究范围分散，研究方向多变，缺乏系统性和连续性，尚不能为临床治疗的发展提供有效支撑。

随着肿瘤基因组学研究的高速发展和基因组测序技术的突飞猛进，二代高通量测序技术在探索肿瘤的发生发展机制上展现出无可比拟的优势，并为临床干预手段和治疗策略的发展提供了科学基础。2014年，麻省总医院Brastianos研究小组应用外显子组测序(WES)检测12例AdaCP和3例PapCP，发现94%的PapCP存在BRAF V600E突变，而96%的AdaCP存在 CTNNB1突变，同时这些突变类型与肿瘤亚型具有专一性，相应突变存在于对应亚型肿瘤细胞中，研究认为，这些突变在CP早期形成中起着重要作用[21]。同年，Ansorge等采用一代基因测序技术检测了21例PapCP和16例AdaCP，发现81%的PapCP中存在BRAF V600E突变，与Brastianos研究结果不同的是，12.5%的AdaCP也存在这种突变[22]。Marucc等人于2015年采用定点测序方式对CP中这两个突变位点进行验证，同样证实了这些突变的存在，但他们所检测的突变率与上述团队比较均偏低[23]。本课题组采用全基因组深度测序方法，分析了一批CP，结果发现国人的突变与国外测序结果主要的2个突变(CTNNB1、BRAF)是一致的，但是也发现具有其他重要致病突变的病例，表明不同个体的发病机制不完全一致。这些针对CP分子生物学发病机制的研究为后期对肿瘤进行分子分型及靶向药物的研发与应用奠定了基础。

3CP治疗中靶向药物的应用

靶向治疗药物是能作用于特定病变部位，并在这些部位蓄积并释放有效成分的药物。与传统细胞毒性药物抑制肿瘤细胞增殖的机制不同，肿瘤靶向药可以针对已经明确的致癌位点，对肿瘤细胞内某一个蛋白质分子、一个核苷酸片段或者一个基因产物发挥抑制作用，从而达到宏观层面的治疗效果。这些药物虽然本身并不具备直接杀伤肿瘤细胞的作用，但他们可以通过生物调节干预进而控制和诱导肿瘤细胞凋亡。随着临床“精准医疗”理念的推广，靶向药物的应用使恶性肿瘤晚期患者的生活质量获得了极大提高。BRAF V600E突变常通过MEK1/2相关信号通路促进肿瘤细胞增殖、迁移及侵袭，故抑制BRAF V600E或/和MEK1/2靶点而提高肿瘤治疗效果，这在黑色素瘤中尤为明显[24]。Brastianos团队采用BRAF抑制剂达拉菲尼(Dabrafenib)对1例反复复发的PapCP患者进行治疗，治疗过程中肿瘤体积明显变小，后期加入MEK1/2抑制剂曲美替尼(trametinib)后发现肿瘤再进一步缩小[25]。随着CP分子生物学发病机制研究的不断进展，该疾病的治疗已逐渐进入个体精准化时代，为此，对国人CP基因组测序及分子标志物的找寻，功能验证，成为以后一个重要的研究方向。

4小结与展望

目前CP的临床治疗仍困难重重，但随着外科手术和生物医学的不断发展与提高，给CP的治疗带来了新的希望。长久以来，CP被认为是可以反应神经外科整体治疗水平的疾病。在首次明确诊断后采取外科手术治疗，术中尽可能切除占位组织，同时对周围视交叉、下丘脑、垂体柄等重要结构进行保护，术后根据患者具体情况结合放疗、化疗及靶向药物个体化治疗，有望通过这些方法达到在控制肿瘤生长的同时，最大程度地防止相关并发症的发生。随着 “精准医疗”理念的发展与运用，我们提出的指导思想是：规范化与个体化共行模式，即规范化下的个体化治疗。具体而言，CP的治疗必须有规范化的指南、路径、指征、甚至入路等，但也必须结合个体化治疗，即结合自身特点，特别是分子分型的特点进行个体化治疗(如靶向治疗)。如何使CP的治疗更加精准化，个体化，减少并发症及复发率，改善远期生存质量及生存时间，是今后需要深入探讨和解决的问题。

【参考文献】

[1]Karavitaki N, Brufani C, Warner JT,etal. Craniopharyngiomas in children and adults: systematic analysis of 121 cases with long-term follow-up[J]. Clin Endocrinol, 2005, 62:397-409.

[2]Flickinger JC, Lunsford LD, Singer J,etal. Megavoltage external beam irradiation of craniopharyngiomas: analysis of tumor control and morbidity[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1990,19:117-122.

[3]Varlotto JM, Flickinger JC, Kondziolka D,etal. External beam irradiation of craniopharyngiomas: long-term analysis of tumor control and morbidity[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002,54:492-499.

[4]Muller HL, Gebhardt U, Faldum A,etal. Xanthogranuloma, Rathke’s cyst, and childhood craniopharyngioma: results of prospective multinational studies of children and adolescents with rare sellar malformations[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2012,97:3935-3943.

[5]Muller HL, Gebhardt U, Teske C,etal. Post-operative hypothalamic lesions and obesity in childhood craniopharyngioma: results of the multinational prospective trial KRANIOPHARYNGEOM 2000 after 3-year follow-up[J]. Eur J Endocrinol, 2011,165:17-24.

[6]Kortmann RD. Different approaches in radiation therapy of craniopharyngioma[J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2011,2:100.

[7]Chiou SM, Lunsford LD, Niranjan A,etal. Stereotactic radiosurgery of residual or recurrent craniopharyngioma, after surgery, with or without radiation therapy[J]. Neurooncol, 2001,3:159-166.

[8]Ulfarsson E, Lindquist C, Roberts M,etal. Gamma knife radiosurgery for craniopharyngiomas: long-term results in the first Swedish patients[J]. J Neurosurg, 2002,97:613-622.

[9]Leksell L, Backlund EO, Johansson L. Treatment of craniopharyngiomas[J]. Acta Chir Scand, 1967,133:345-350.

[10] Fitzek MM, Linggood RM, Adams J,etal. Combined proton and photon irradiation for craniopharyngioma: long-term results of the early cohort of patients treated at Harvard Cyclotron Laboratory and Massachusetts General Hospital[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 64:1348-1354.

[11] Hukin J, Steinbok P, Lafay-Cousin L,etal. Intracystic bleomycin therapy for craniopharyngioma in children: the Canadian experience[J]. Cancer, 2007,109:2124-2131.

[12] Buslei R, Nolde M, Hofmann B,etal. Common mutations of beta-catenin in adamantinomatous craniopharyngiomas but not in other tumours originating from the sellar region[J]. Acta Neuropathol, 2005,109(6):589-597.

[13] Gong J, Zhang H, Xing S,etal. High expression levels of CXCL12 and CXCR4 predict recurrence of adamanti-nomatous craniopharyngiomas in children[J]. Cancer Biomark, 2014,14(4):241-251.

[14] Stache C, Hölsken A, Schlaffer SM,etal. Insights into the infiltrative behavior of adamantinomatous craniopharyngioma in a new xenotransplant mouse model[J]. Brain Pathol， 2015，25(1):1-10.

[15] Li Q, You C, Liu L,etal. Craniopharyngioma cell growth is promoted by growth hormone (GH) and is inhibited by tamoxifen: involvement of growth hormone receptor (GHR) and IGF-1 receptor (IGF-1R) [J].J Clin Neurosci, 2013,20(1):153-157.

[16] Ierardi DF, Fernandes MJ, Silva IR,etal. Apoptosis in alpha interferon (IFN-alpha) intratumoral chemotherapy for cystic craniopharyngiomas[J]. Childs Nerv Syst, 2007,23(9):1041-1046.

[17] Lefranc F, Chevalier C, Vinchon M,etal. Characterization of the levels of expression of retinoic acid receptors, galectin-3, macrophage migration inhibiting factor, and p53 in 51 adamantinomatous craniopharyngiomas[J]. J Neurosurg, 2003,98(1):145-153.

[18] Qiang Li, Chao You, Liangxue Zhou,etal. All-trans retinoic acid inhibits craniopharyngioma cell growth: study on an explant cell model[J]. J Neurooncol,2013, 112:355-364.

[19] Xia Z, Liu W, Li S,etal. Expression of matrix metalloproteinase-9, type IV collagen and vascular endothelial growth factor in adamantinous craniopharyngioma[J]. Neurochem Res, 2011, 36(12):2346-2351.

[20] Stache C, Hölsken A, Fahlbusch R,etal. Tight junction protein claudin-1 is differentially expressed in craniopharyngioma subtypes and indicates invasive tumor growth[J]. Neuro Oncol, 2014, 16(2):256-264.

[21] Tiacci E, Trifonov V, Schiavoni G,etal. BRAF mutations in hairy-cell leukemia[J]. N Engl J Med, 2011, 364:2305-2315.

[22] Larkin SJ, Preda V, Karavitaki N,etal. BRAF V600E mutations are characteristic for papillary craniopharyngioma and may coexist with CTNNB1-mutated adamantinomatous craniopharyngioma[J]. Acta Neuropathol, 2014, 127(6):927-929.

[23] Marucci G, de Biase D, Zoli M,etal. Targeted BRAF and CTNNB1 next-generation sequencing allows proper classification of nonadenomatous lesions of the sellar region in samples with limiting amounts of lesional cells[J]. Pituitary, 2015, 18(6):905-911.

[24] Sun C, Wang L, Huang S,etal. Reversible and adaptive resistance to BRAF(V600E) inhibition in melanoma[J]. Nature, 2014, 508(7494):118-122.

[25] Brastianos PK, Shankar GM, Gill CM,etal. Dramatic Response of BRAF V600E Mutant Papillary Craniopharyngioma to Targeted Therapy[J]. J Natl Cancer Inst,2015,108(2):310.

Progress of clinical treatment and molecular biology of craniopharyngioma

YOU Chao,DENG Jiaojiao,ZHOU Liangxue

(DepartmentofNeurosurgery,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041,China)

【Abstract】Craniopharyngioma are common epithelial tumors which usually located in the sellar and suprasellar regions. Although histologically benign, craniopharyngioma remain one of the most challenging sellar lesions as they often invade important functional neurovascular structures, including the mammillary bodies, the pituary gland, and the optic nerves. A major issue in current treatment modalities of craniopharyngioma patients remains, therefore, to achieve tumor-free survival without aggravating long-lasting complication. The past decade has witnessed a surge in our understanding of the molecular pathogenesis of craniopharyngioma. Current strategies in the therapy for patients with craniopharyngioma, owing to its high recurrence rate, necessitate the development of practical and standardized assays for monitoring disease activity and therapy effects. Our main interest is to introduce appropriate targets for adjuvant chemotherapeutic treatment options.

【Key words】Craniopharyngioma; Therapeutic strategy; Recurrence; Targeted therapy

基金项目：国家自然科学基金(81172411)；四川省科技支撑计划(2015SZ0124)

【中图分类号】R 739.41

【文献标志码】A

doi：10.3969/j.issn.1672-3511.2016.06.001

(收稿日期：2016-05-10； 母存培)