三氧化二砷联合来那度胺和地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤的临床分析

田飞

【摘要】 目的 研究三氧化二砷联合来那度胺和地塞米松治疗复发难治多发性骨髓瘤的疗效及不良反应。方法 40例复发难治多发性骨髓瘤患者， 随机分为对照组和实验组， 每组20例。对照组给予来那度胺和地塞米松治疗， 实验组在对照组基础上给予三氧化二砷治疗， 比较两组疗效及不良反应。结果 实验组总有效率为65%， 明显高于对照组的35%， 差异有统计学意义（P<0.05）。实验组血象改变、发热、便秘、恶心呕吐、心动过缓等不良反应与对照组比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论 来那度胺联合地塞米松和三氧化二砷治疗复发难治多发性骨髓瘤疗效明显， 值得临床推广应用。

【关键词】 多发性骨髓瘤；复发难治；三氧化二砷

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.05.097

多发性骨髓瘤（MM）到目前为止仍被认为是一种不可治愈的疾病[1]， 传统的一线治疗方案如美法仑、泼尼松或长春新碱、阿霉素、地塞米松的有效率为50%～80%， 中位生存期为3年左右[1]， 且绝大多数接受化疗的MM患者即使行自体干细胞移植也难免在数月或数年后复发进入难治阶段。

MM的复发难治主要是由于骨髓瘤细胞的耐药。引起耐药的机制多种多样， 如药物运转障碍、细胞凋亡机制改变以及骨髓微环境对骨髓瘤细胞生长增值的促进作用等。针对耐药机制， 目前治疗上主要有两个方面：一是仍然用传统无交叉耐药性的细胞毒性化疗方案， 二是寻找作用于新的治疗靶点的药物。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 回顾性分析2008年9月～2013年9月收治的40例复发难治MM患者的临床资料， 年龄25～73岁， 中位年龄53.5岁， 按照M蛋白分型， 其中IgG型25例， IgA型10例， 单纯轻链型5例；Durie-Salmon分期为ⅡA期12例、ⅡB期8例、ⅢA期11例、ⅢB期9例。按照治疗方法不同分为实验组和对照组， 每组20例。两组患者的年龄、性别、分期等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05）， 具有可比性。

1. 2 治疗方法 实验组应用来那度胺25 mg/d， 第1～7天；地塞米松10 mg静脉滴注， 第1～7天；三氧化二砷10 mg加入5%葡萄糖溶液中静脉滴注， 第1～14天。对照组应用来那度胺25 mg/d， 第1～7天；地塞米松10 mg静脉滴注， 第1～7天， 在治疗过程中注意补钙、抗血栓形成， 同时注意观察不良反应的发生， 及时调整或停药， 连续治疗4周为1个疗程， 治疗2个疗程后进行疗效评价。

1. 3 指标观察及疗效评价标准 每疗程化疗前检测血常规、肝肾功能、血糖、血尿β2-微球蛋白， 血清免疫球蛋白定量、血尿轻链、血尿免疫固定电泳、骨髓穿刺和（或）活检、双下肢静脉超声。采用世界卫生组织（WHO）客观指标分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）四级。总有效率=（CR+PR）/总例数×100%。

1. 4 统计学方法 采用SPSS18.0统计学软件进行统计分析。计量资料以均数± 标准差（ x-±s）表示， 采用t检验；计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 两组患者临床疗效比较 所有患者随访3～20个月， 实验组CR 3例， PR 10例， SD 5例， PD 2例， 总有效率为65%。对照组CR 1例， PR 6例， SD 9例， PD 4例， 总有效率为35%。实验组总有效率高于对照组， 差异有统计学意义（P<0.05）。

2. 2 两组患者不良反应比较 两组患者均出现不同程度的恶心呕吐、口腔炎、血象改变、发热、肺部感染， 为使患者顺利完成治疗， 给予托烷司琼或雷莫司琼止吐， 应用抗菌素等对症治疗后均好转。实验组不良反应发生率为20%（4/20）， 对照组为30%（6/20）， 两组化疗后不良反应比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

MM是来源于B淋巴细胞浆细胞的恶性肿瘤， 最近的研究显示， MM患者体内的克隆性记忆性B淋巴细胞可能是MM细胞化疗后复发的根源， 因此对处于休眠状态的B淋巴细胞清除可能为减少MM复发的措施之一[2]。近几年来， 随着靶向治疗药物（沙利度胺、硼替佐米、来那度胺、三氧化二砷）的临床应用， 复发难治性MM的治疗取得了明显进步。单药应用于难治性MM的治疗从总体上来看是失败的， 综合文献报道， 大多数单药化疗的客观有效率几乎为0。来那度胺为谷氨酸衍生物， 是第二代沙利度胺衍生物， 因其疗效较沙利度胺更佳， 毒性较低， 特别是其致畸风险降低， 可以直接作用于MM细胞诱导G1生长阻滞和细胞凋亡， 即使是耐药细胞也是如此， 同时可抑制MM细胞和骨髓基质细胞因子等， 来那度胺最早用于治疗复发难治多发性骨髓瘤是单药研究后发现联合用药远远高于单药治疗， 而且周围神经、深静脉血栓及骨髓抑制明显低于沙利度胺。三氧化二砷直接抑制骨髓瘤细胞生长， 通过诱导p53基因依赖的G1或者G2/M期细胞阻滞与来那度胺有协同作用不是累加作用不增加细胞毒性， 同时三氧化二砷可以剂量依赖方式抑制骨髓瘤细胞IKV来抑制肿瘤细胞增值， 三氧化二砷单药治疗复发难治多发性骨髓瘤效果不是很理想。

有研究报道， 使用来那度胺、地塞米松方案治疗复发不能耐受大剂量化疗的MM总体有效率不到30%～45%。本研究中， 作者采用在原方案的基础上增加了三氧化二砷治疗复发难治MM患者， 令人得到满意的反应率并且未增加毒性， 且没有出现中性粒细胞减少引起的败血症和感染相关死亡。在大多数国外报道的研究中三氧化二砷剂量0.15 mg， 60 d为1个疗程；来那度胺30 mg， 21 d为1个疗程， 不良反应的严重程度与剂量强度有明显相关性， 而选择使用低剂量、短疗程方案后， 不但取得了相似的临床疗效， 而且不良反应明显降低。

综上所述， 三氧化二砷联合来那度胺和地塞米松方案对复发难治MM患者可以取得较好疗效， 而且不良反应轻微， 患者耐受性好。目前尚不清楚该方案对初治MM患者诱导缓解或巩固治疗或维持治疗的疗效如何， 有待今后进一步研究。

参考文献

[1] 王孟昌， 陈丽娟.万珂在治疗多发性骨髓瘤中的临床应用.陕西医学杂志， 2011， 40（2）：204-206.

[2] 王一.多发性骨髓瘤药物治疗新进展.实用癌症杂志， 2011， 23（4）：54-56.

[收稿日期：2015-10-12]