雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗晚期贲门癌的疗效观察

吕会来，张　丽，温士旺，李　勇，张月峰，田子强*(.河北医科大学第四医院胸外五科，河北 石家庄 05009；.河北医科大学第三医院干部病房，河北 石家庄 05005)



·论著·

雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗晚期贲门癌的疗效观察

吕会来1，张丽2，温士旺1，李勇1，张月峰1，田子强1*(1.河北医科大学第四医院胸外五科，河北 石家庄 050091；2.河北医科大学第三医院干部病房，河北 石家庄 050051)

[摘要]目的雷替曲塞与奥沙利铂联合方案二线治疗晚期贲门癌的近期疗效和不良反应。方法对58例经过一线化疗之后出现复发进展的晚期贲门癌患者采用雷替曲塞联合奥沙利铂方案化疗，雷替曲塞3 mg/m2静脉滴注联合奥沙利钠130 mg/m2静脉滴注，时间>3 h，均为第1天给药，每21 d为 1 周期，2周期后行胸腹部CT评价疗效，并评价不良反应，最多6个周期。结果58例患者完全缓解2例(3.4%)，部分缓解16例(27.6%)，稳定14例(24.1%)，疾病进展26例(44.8%)；总有效率为31.0%，临床获益率为55.2%。中位疾病进展时间6.9个月，主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐、转氨酶升高、周围神经毒性等，多为轻度，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟化疗者。结论雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗复发转移的晚期贲门癌具有较好的疗效，耐受性好。

[关键词]胃肿瘤；抗肿瘤联合化疗方案；治疗结果

doi:10.3969/j.issn.1007-3205.2016.01.007

贲门癌是消化系统常见的恶性肿瘤，是一种严重威胁人类健康的疾病，其5年生存率低，复发和转移是影响贲门癌患者远期生存的主要原因。化疗是晚期贲门癌治疗主要手段之一[1]，其一线化疗方案以氟尿嘧啶类、紫杉类、铂剂为主，而一旦出现复发或转移，二线化疗整体效果难以满意，目前二线治疗方案尚无统一标准。近年来，雷替曲塞与奥沙利铂联合方案在二线治疗晚期结直肠癌的临床试验中取得了较好的治疗结果。本研究将雷替曲塞与奥沙利铂联合方案应用到晚期贲门癌患者二线治疗中，取得满意疗效，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料选择2013年2—10月河北医科大学第四医院收治的晚期贲门癌患者58例，男性42例，女性16例，年龄53~65岁，中位年龄58.2岁。所有病例均经病理组织学诊断为贲门腺癌。30例接受过手术治疗，24例因肝转移曾接受过肝脏介入治疗，所有患者入选前4周内未接受过放化疗。肝脏转移24例，淋巴结转移38例，骨转移4例，肺转移10例，同时有2个部位以上转移的28例，均具有客观可测量的病灶作为评价指标。30例患者既往采用顺铂、紫杉醇类方案化疗，28例采用顺铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙方案化疗。所有患者无严重心肺疾病、糖尿病史，卡氏功能状态评分0~2分。血尿常规、肝肾功能、心电图均正常。

1.2治疗方法58例患者均采用雷替曲塞与奥沙利铂联合方案化疗。雷替曲塞(3 mg/m2)加入100 mL 0.9%氯化钠中15 min内静脉滴注完(第1天)，联合奥沙利铂130 mg/m2静脉滴注，时间>3 h(第1天)，此方案每21 d为1个周期。每次化疗用药前 30 min行常规止吐处理，化疗前均应用5-羟色胺受体阻滞剂、胃复安止吐，化疗期间避免接受冷刺激，注意保暖，并常规给予保肝、补液治疗，化疗结束后每周复查肝肾功能、血常规。如有骨髓抑制或肝功能损伤，则给予粒细胞集落刺激因子或保肝对症治疗。2周期后复查CT评价疗效，如果病灶缩小或稳定则继续化疗，疗程直到病情进展，最多化疗6个周期。

1.3评价标准依据WHO 实体瘤化疗疗效评价标准进行疗效评价，分为完全缓解(complete response，CR)、部分缓解(partial response，PR)、稳定(stable disease，SD)及进展(progressive disease，PD)；总有效率=CR+PR例数/患者总数；临床获益率=CR+PR+SD例数/患者总数。疾病进展时间为化疗开始至肿瘤进展或复发的时间。化疗的不良反应则根据 WHO 抗肿瘤药物急性和亚急性分级标准分为0~Ⅳ级。≥2周后评价疗效，达到CR或PR患者4周后复查确认，化疗最多6周期。

2结果

2.1临床疗效58例患者共完成264个周期化疗，其中6例患者完成2周期，30例患者完成4周期，22例患者完成6周期。疗效方面：CR 2例(3.4%)，PR16例(27.6%)，SD 14例(24.1%)，PD 26例(44.8%),总有效率为31.0%，临床获益率为55.2%，中位疾病进展时间为6.9个月。

2.2不良反应58例患者的不良反应均可评价。主要不良反应为消化道反应、乏力、骨髓抑制、肝功能损害、皮疹、周围神经毒性等，多为Ⅰ~Ⅱ级，无治疗相关性死亡患者，也无因毒性反应而推迟化疗者。血液毒性主要是白细胞及血小板的下降，发生率为24.1%(14/58)，应用粒细胞集落刺激因子及白介素细胞等对症治疗后，全部患者均能完成化疗。非血液毒性主要包括乏力、消化道反应、皮疹、肝功能损害及周围神经毒性，消化道反应以食欲不振、轻度恶心、呕吐以及腹泻为主,发生率为27.6%(16/58),经常规对症治疗后均可缓解。对肝功能损害较轻，仅有20.7%(12/58)的患者出现轻度转氨酶异常，27.6%(16/58)的患者出现周围神经毒性，6.9%(4/58)的患者出现皮疹，31.0%(21/58)的患者出现乏力，停药后自动恢复正常。见表1。

表1　雷替曲塞联合奥沙利铂二线

3讨论

对于晚期贲门癌，化疗是可以改善症状以及延长生命的重要手段[2]，传统化疗采用氟尿嘧啶类或紫杉醇类药物联合铂类药物为主的方案作为一线化疗方案治疗。而一线治疗结束后患者一旦出现复发或转移，二线治疗结果往往不能令人满意，患者生活质量下降。二线化疗目的是改善患者生活质量，延长其生命，而目前临床上尚无定论选择哪种药物作为二线方案化疗。

雷替曲塞为喹啉叶酸盐类似物,是一种胸腺合成酶抑制剂，在体内被细胞摄取后被叶酸基聚谷氨酸合成酶代谢为一系列多聚谷氨酸类的化合物，然而这些代谢产物比雷替曲塞药物本身具有更强的抑制胸苷酸合成酶的作用，从而抑制细胞DNA的合成，而且其血浆消除半衰期长(50~100 h)，因此能长时间停留在细胞内发挥细胞毒性作用，每21 d只需15 min静脉滴注即可[3]。当前主要用于治疗晚期结肠癌及直肠癌[4]。当前基础临床试验显示其具有更为广阔的抗肿瘤谱，在食管癌[5]、胃癌[6]等临床基础研究中表明具有较好的抗肿瘤作用。奥沙利铂作为第3代的铂类化合物，以DNA为靶作用部位,其中铂原子与DNA 形成链内交联,阻断复制转录,造成细胞的死亡[7]。文献报道奥沙利铂在治疗晚期食管癌的疗效不劣于顺铂[8]，而且不良反应较轻，患者的耐受性好。

本研究将雷替曲塞联合奥沙利铂二线应用于复发转移的晚期贲门癌患者，发现患者对此方案的耐受性和依从性良好，绝大多数能按计划完成化疗。疗效方面，总有效率为31.0%，临床获益率为55.2%。等同于伊立替康联合雷替曲塞在晚期结直肠癌二线化疗中的疗效[9]，与张春珍[10]报道替吉奥联合奥沙利铂二线治疗贲门癌效果相当，优于郑向东等[11]将此方案用于贲门癌和食管癌二线治疗的效果，可能与本研究样本量较大有关系。由于晚期贲门癌的病程一般较长，病情发展相对缓慢，部分疗效为SD的患者也可能有生存获益，说明雷替曲塞联合奥沙利铂方案二线治疗晚期贲门癌疗效肯定。

既往研究显示雷替曲塞在心脏毒性、肝功能损伤、胃肠道反应及骨髓抑制方面等不良反应发生率较低[12-13]。本研究结果与文献报道基本一致。本研究结果显示雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗晚期贲门癌主要不良为消化道反应、骨髓抑制、转氨酶异常、乏力、周围神经毒性等，但此类不良反应发生率低且较轻，经积极对症治疗或停药后均得到较好控制，无因毒性反应而推迟化疗者，亦无治疗相关性死亡病例。本研究患者化疗依从性较好，分析其原因除本方案的不良反应较轻以外，给药途径方便、用药时间短也是主要原因之一。

综上所述，雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗晚期贲门癌使用方便，疗效肯定，减少静脉暴露时间，不良反应如消化道反应、肝肾功能损伤、骨髓抑制等发生率较低，且住院时间缩短，患者更易于接受，是二线治疗晚期贲门癌一种较为安全有效的方案，值得进一步临床研究和推广。

[参考文献]

[1]阙劲松.紫杉醇脂质体联合奥沙利铂和希罗达治疗晚期贲门癌50例[J].中国实用医刊，2012，39(21):71-72.

[2]冯慧慧.奥沙利铂联合氟尿嘧啶在晚期贲门癌姑息性切除术后化疗的疗效观察[J].中国现代药物应用,2014,8(1):166-167.

[3]Khouri C,Guiu B，Cercueil JP,et al. Raltitrexed and oxaliplatin hepatic arterial infusion for advanced colorectal cancer：a retrmpective study[J]. Anticancer Drugs，2010，21(6)：656-661.

[4]王佳蕾，李进，秦叔逵，等.雷替曲塞或氟尿嘧啶/亚叶酸钙联合奥沙利铂治疗局部晚期或复发转移性结直肠癌的随机对照多中心Ⅲ期临床试验[J].临床肿瘤学杂志，2012，17(1)：6-11.

[5]吕会来，温士旺，李勇，等.雷替曲塞单药二线治疗晚期食管癌疗效观察[J].河北医科大学学报，2015，36(5)：520-522.

[6]Shen J,Wang H,Wei J,et al. Thymidylate synthase mRNA levels in plasma and tumor as potential predictive biomarkers for raltitrexed sensitivity in gastric cancer[J]. Int J Cancer,2012,131(6):938-945.

[7]薛丽英，南景龙，蔡智慧，等.XELOX方案和SOX方案治疗进展期胃癌疗效观察[J].中华实用诊断与治疗杂志，2014，28(4)：369-371.

[8]林秀欣,邓文静,吕华珠,等.奥沙利铂加氟尿嘧啶治疗晚期食管癌的临床观察[J].中国医药指南，2015,13(4):27-28.

[9]周建红，李桂生，李高峰，等.伊立替康联合雷替曲塞在晚期结直肠癌二线化疗中的疗效及安全性研究[J].中国全科医学，2013,16(5):555-557.

[10]张春珍.替吉奥联合顺铂二线治疗晚期贲门癌的临床观察[J].国际医药卫生导报，2014，20(18)：2847-2850.

[11]郑向东，鲍官明，王俊，等.雷替曲塞联合奥沙利铂二线治疗晚期消化道肿瘤疗效观察[J].中外健康文摘,2013,47(11):55-56.

[12]Liu Y,Wu W,Hong W,et al. Raltitrexed-based chemotherapy for advanced colorectal cancer[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2014,38(2):219-225.

[13]Ransom D,Wilson K,Fournier M,et al. Final results of Australasian Gastrointestinal Trials Group ARCTIC study:an audit ofraltitrexed for patients with cardiac toxicity induced by fluoropyrimidines[J]. Ann Oncol,2014,25(1):117-121.

(本文编辑：刘斯静)

Effect of raltitrexed combined oxaliplantin as second-line chemotherapy

for advanced gastric cardial carcinoma

LV Hui-lai1，ZHANG Li2，WEN Shi-wang1，

LI Yong1，ZHANG Yue-feng1，TIAN Zi-qiang1*

(1.Fifth Department of Thoracic Surgery，the Fourth Hospital of Hebei Medical University，

Shijiazhuang 050091，China；2.Department of Cadre Ward，the Third Hospital of

Hebei Medical University，Shijiazhuang，050011，China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the efficiency and toxicity of raltitrexed combined qxaliplantin as second-line chemotherapy in treatment of advanced gastric cardial carcinoma.MethodsFifty-eight patients of advanced gastric cardial carcinoma who had received first-line therapy but had relapsed or progressed were given 3 mg/m2of raltitrexed,intravenous bolus,d1,21 days as a cycle,combined oxaliplantin 130 mg/m2,intravenous infusion>3 h,d1,21 days as a cycle.The analysis lasted at least two cycles so as to evaluate the short-term efficiency and adverse reactions.After two cycles of chemotherapy,the efficiency and toxicity were evaluated.A total of six cycles were applied unless there were evidence of disease progression or intolerance of treatment.ResultsAll 58 patients were evaluable,including complete response 2 cases,accounting for 3.4%,partial response 16 cases,accounting for 27.6%;stable disease 14 cases,accounting for 24.1%;progressive disease 26 cases,44.8%.Overall response rate was 31.0%,disease control rate 55.2%,the middle time to progression 6.9 months.The main side effects were myelosuppression,gastrointestinal reactions,aminotransferase abnormality,peripheral neurotoxicity and so on.The whole group had no treatment-related death in patients and no toxicity due to the delay chemotherapy.ConclusionRaltitrexed as second-line chemotherapy in treatment of advanced gastric cardial carcinoma is effective and well tolerated.

[Key words]stomach neoplasms；antineoplastic combined chemotherapy protocols； treatment outcome

[中图分类号]R735.1

[文献标志码]A

[文章编号]1007-3205(2016)01-0024-03

*通讯作者

[作者简介]吕会来(1980-)，男，河北宁晋人，河北医科大学第四医院主治医师，医学博士，从事胸部肿瘤疾病诊治研究。

[收稿日期]2015-08-17；[修回日期]2015-09-06