D，L—萘普生合成原料新戊二醇回收工艺的研究

孔 立，赵 莹，林 旭，王玉刚（.江苏八巨药业有限公司，江苏盐城 4555；.盐城工学院，江苏盐城 405）

D，L—萘普生合成原料新戊二醇回收工艺的研究

孔 立1，赵 莹2，林 旭1，王玉刚1
（1.江苏八巨药业有限公司，江苏盐城 224555；2.盐城工学院，江苏盐城 224051）

在合成D，L-萘普生缩酮过程中，消耗大量原料新戊二醇，经重排、水解后产生大量含有2，2—二甲基—3—溴丙醇的高COD废水。研究了该废水经环氧化、水解回收新戊二醇的工艺，进而降低生产成本，发展循环经济助力环境保护。

新戊二醇；2，2—二甲基—3—溴丙醇；2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷；环氧化反应；水解反应

D，L-萘普生是生产萘普生和萘普生钠原料药的必须医药中间体，萘普生（Naproxen）又名甲氧异丙酸，为非甾体类消炎镇痛药。其抗炎、解热、镇痛作用效果良好，不良反应较小。目前已在世界上广泛应用，成为全球主要的解热镇痛药和最畅销的非处方药之一。

1 合成D，L-萘普生路线简述

江苏八巨药业有限公司采用丙酰萘工艺[1]，该工艺以萘甲醚为起始原料，经过丙酰化、溴化、缩酮、重排、水解、加氢、酸化合成D，L-萘普生，该工艺中，采用氧化锌催化下分子重排制备D，L—萘普生，要消耗大量新戊二醇原料。新戊二醇作为缩合剂参与缩酮反应，后经分子重排、水解后生成含2，2—二甲基—3—溴丙醇的水溶液，由于该水溶液杂质多，成分复杂，直接水解合成新戊二醇的纯度低，不能循环套用。采用环氧化法[2]对D，L—萘普生生产过程中产生的含2，2—二甲基—3—溴丙醇的废水进行碱解环氧化生成2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷，然后酸解得到新戊二醇循环套用到缩酮反应，降低了生产成本，同时发展了循环经济，保护环境。

2 实验部分

2.1 实验试剂及仪器

实验试剂：重排物（自制，含量≥98%，）；2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷（自制，含量≥95%，）；氢氧化钠分析纯，国药集团化学试剂有限公司；硫酸分析纯，国药集团化学试剂有限公司。

实验仪器：三口烧瓶；磁力搅拌；填料精馏柱冷凝管；低温冷冻机。

2.2 环氧化反应实验

在三口烧瓶中加入定量的氢氧化钠溶液，搅拌回流，然后称定量的重排物于滴液漏斗中，滴加重排物，同时收集蒸馏产物2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷，称重分析计算收率。

2.2.1 结果与讨论

实验是在液碱中回流水解反应，考察液碱用量、浓度和反应时间三个影响因素。

2.2.1.1 氢氧化钠用量对反应的影响

在氢氧化钠浓度40%条件下，考察不同摩尔比的氢氧化钠用量对环氧化反应收率的影响，结果见表1：

从表1可以看出，随着氢氧化钠用量的增加，2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷的收率先增大后有所降低，用量过大，引起重排副反应，导致反应收率降低。因此，最优的氢氧化钠用量为n（NaOH）∶n（重排物）=1.3∶1。

表1 氢氧化钠用量对环氧化反应的影响

2.2.1.2 氢氧化钠浓度对反应的影响

在n（NaOH）∶n（重排物）=1.3∶1条件下，考察氢氧化钠浓度对环氧化反应的影响，实验结果见表2。

表2 氢氧化钠浓度对环氧化反应的影响

由表2可以看出，随着氢氧化钠浓度增加，环氧化反应收率呈增加趋势，先有较大增加随后增加缓慢，但是浓度增加，相应副反应增加，使收率略有降低。因此，最优的氢氧化钠浓度为40%。

2.2.1.3 反应时间对反应的影响

在氢氧化钠浓度40%，n（NaOH）∶n（重排物）=1.3∶1的条件下，考察反应时间对环氧化反应的影响，实验结果见表3。

表3 反应时间对环氧化反应的影响

由表3可以看出，随着反应时间的延长，环氧化反应收率呈增加趋势，先有较大增加随后增加缓慢，若增加时间太长，有副反应产生反而使收率略有降低。因此，最优的反应时间为回流反应3h。

2.3 水解反应实验

在三口烧瓶中加入定量的2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷和硫酸，搅拌回流，反应结束后取样分析计算新戊二醇回收收率。

2.3.1 结果与讨论

实验是在硫酸水溶液中回流水解反应，考察硫酸浓度和反应时间两个影响因素。

2.3.1.1 硫酸浓度对反应的影响

在2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷∶水=1∶5，回流水解时间6h条件下考察硫酸浓度对水解收率的影响，在硫酸浓度依次为0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%、3%、3.5%，酸解生成新戊二醇的收率依次为：58.10%、65.37%、74.58%、83.16%、85.28%、84.78%、83.62%。

从以上数据得出，随着硫酸用量的增加，2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷的酸解收率先增大后有所降低，但当硫酸浓度过大，引起副反应产生，导致收率降低。因此，最优的硫酸浓度为2.5%。

2.3.1.2 反应时间对水解反应的影响

在硫酸浓度2.5%，2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷∶水=1∶5的条件下，考察回流反应时间对酸解反应的影响，在反应时间依次为2、3、4、5、6、7、8h，酸解生成新戊二醇的收率依次为：35.62%、56.13%、72.16%、80.27%、85.28%、84.97%、83.56%。

从以上数据得出，随着反应时间的延长，水解反应收率呈增加趋势，先有较大增加随后增加缓慢，若增加时间太长，有副反应产生反而使收率略有降低。因此，最优的反应时间为回流反应6h。

3 结论

重排物经氢氧化钠水解生成2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷的反应，实验得出的最佳环氧化条件是：采用40%浓度的氢氧化钠，用量为n（NaOH）∶n（重排物）=1.3∶1，回流反应3h。

通过对2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷水解制备新戊二醇反应进行的研究，实验得出的最佳酸解反应条件是：采用2.5%浓度的硫酸，回流反应6h。

[1] 陈芬儿，董恩莲，等.D，L—萘普生重排合成的工艺研究[J].中国医药工业杂志1993，24（5）：193-195.

[2] 姜艳丽，刘义勇，吕志国.相转移催化合成2，2—二甲基—1，3—环氧丙烷[J].青岛科技大学学报：自然科学版，2012，33（6）：579-586.

Recycle Neopentyl Glycol in the Process of Synthesis of D，L-naproxen

Kong Li，Zhao Ying，Lin Xu，Wang Yu-gang

Synthesis of D，L-naproxen via ketalization，neopentyl glycol consume a large amount of raw materials，through rearrangement，hydrolysis to produce a large number of containing 2，2-dimethyl-3-bromopropanol high COD waste water.Studied the wastewater via epoxidation，hydrolysis of recycle neopentyl glycol process，thereby lowering the production cost，developing circular economy power environmental protection.

Neopentyl glycol；2，2-dimethyl-3-bromopropanol；2，2-dimethyl-1，3-epoxypropane；epoxidatiom；hydrolysis

文献标志码：B

1003-6490（2016）12-0103-02

2016-12-23

孔立（1973—），男，新疆石河子人，工程师，主要从事医药原料药及中间体的研发及产业化工作。