鲸类次生性水生适应的分子机制研究进展

汪正飞，杨 光

（南京师范大学　生命科学学院，南京 210023）

鲸类次生性水生适应的分子机制研究进展

汪正飞，杨 光

（南京师范大学生命科学学院，南京 210023）

关于鲸类次生性水生适应机制已经开展了大量研究，涉及化石、形态、生理、生化及分子水平等诸多领域。分别从鲸类的进化与水生生活的形成历史和鲸类水生适应的遗传机制两个方面，对最新的研究进展进行了简要综述。同时，根据国内外的研究进展，对未来鲸类次生性水生适应的研究方向提出了一些建议。

鲸类；水生适应；化石；分子进化；遗传机制

鲸类（Cetacea）是一类次生性水生哺乳动物，其祖先从陆地重返海洋，是生物进化历史上最神奇的事件之一。关于鲸类的起源、演化历史及其水生适应机制一直是鲸类生物学家和进化生物学家们关注的热点，在化石、形态、生理、生化以及分子水平进行了大量的研究。本文简要综述了鲸类水生适应的进化历史及其机制方面的研究进展，并简略分析了该领域存在的问题及今后的研究方向。

1 鲸类的进化与水生生活的形成历史

在遥远的中生代，海洋中最大的动物是蛇颈龙和沧龙等大型海洋爬行动物。约65Ma BP，这些爬行动物灭绝，海洋留下了巨大的空间。早始新世（约55Ma～53Ma BP），鲸类陆生祖先开始进入海洋，随后逐渐演化成为海洋哺乳动物中的优势类群［1］。然而，关于鲸类起源于哪一类陆生哺乳动物的问题，虽然在较长的时间里一直存有争议，但近年来的古生物学和形态学研究大都提示鲸类与偶蹄类的关系较近，而与其他有蹄类（如奇蹄目、蹄兔目、长鼻目和海牛目等）的关系较远［2］。20世纪末开始，分子系统学研究也揭示了鲸类动物与偶蹄动物尤其与河马的亲缘关系更近，并将鲸类和偶蹄类合并为鲸偶蹄目［3］。

化石记录揭示了鲸类进化史上的3个主要辐射时期。第一个时期发生在55Ma～45Ma BP的始新世，这个时期出现了古鲸亚目中的巴基鲸科（Pakicetidae）、陆行鲸科（Ambulocetidae）和雷明顿鲸科（Remingtonocetidae）等类群，并在古地中海近热带的浅水区分化发展；到了中始新世，原鲸科（Protocetidae）的鲸类出现在非洲、欧洲、北美以及印度-巴基斯坦等海域；晚中始新世至早晚始新世，龙王鲸科（Basilosauridae）的鲸类在除南极和南美洲外的世界各大陆的附近海域出现。古生鲸类伴随着运动器官和听觉器官等的改变，其辐射分化从河流和近岸海域向完全的海洋环境转移［4］。

巴基鲸（Pakicetus）生活于55 Ma～49Ma BP的始新世早期，看上去非常像长着蹄子的犬科动物，具有狭长的吻突，短小的下颌孔和下颌神经管［5］，异型齿的齿列；鼻孔开口处位于吻端，眼眶接近头骨的顶端；颈椎较长，4个骶骨融合为坚硬骶椎骨，长的胫骨［6］，踝关节处有双滑车结构的距骨［2］，且有细长的四肢和粗而长的尾巴。巴基鲸有外耳，内耳骨结构与水生鲸类非常相似，鼓膜处有包膜［6］，听觉介于陆生动物和水生鲸类之间。与一些浅水区生活的现生哺乳动物（河马、海牛）的特征相似，巴基鲸的四肢骨中的皮质骨较厚，骨髓腔相对较小，出现了骨硬化，这可能有助于抵抗水中浮力，对水中生活有利［2，7］。陆行鲸（Ambulocetus natans）具有相对完整的化石标本，为古生鲸类研究提供了重要信息［8，9］。约 49Ma BP，陆行鲸出现，大小似雄性海狮，头大，吻突长，下颌孔和下颌神经管伸长，眼眶开始偏向背侧面（仍在头骨较高位置）；下颌通过脂肪垫等软组织与中耳相连，将声波传至中耳，听觉系统已能适应水下环境。前肢短，具五趾，趾端有短蹄；后肢短，但足很长，四趾；四肢出现骨硬化［10］。长桨状的足可在水中用于划水，推测陆行鲸既能在陆地行走，又能运用骨盆的起伏波动在水中游泳［8，11］。雷明顿鲸（Remingtonocetus）出现在约 48 Ma～41Ma BP的印度-巴基斯坦附近海域，吻突比前两类古鲸更长，大约占头骨的2/3；眼睛很小［2］；耳骨也比前两类大，下颌孔的高度变高，水下听力可能更强［2］。根据四肢、盆骨带和中轴骨的形态推测，雷明顿鲸也像陆行鲸一样，能用四肢支持身体，既能在陆地行走又能在水中游泳［12，13］。沉积物［12］和同位素［14］的分析结果表明，雷明顿鲸栖息于近海，主要以海洋鱼类为食。

原鲸科在早中期中始新世起源于印度-巴基斯坦附近，然后快速辐射至北美、欧洲、北非、南美西部等海域［15］。原鲸科分为Protocetinae、Makaracetinae和Georgiacetinae 3个亚科，约有15个属［2］，所有化石都发现于沿海海洋的沉积物中。具有长的吻突，齿列为异型齿，鼻孔的位置向头骨顶端迁移［2］；眼睛变大，位于头骨侧边远离头骨中间线的眼眶窝［16］；骶骨出现了一些适应水生环境的特征，发生了不同程度的分离；前肢简化，后肢短小。除始原鲸属（Eocetus）和乔治亚鲸属（Georgiacetus）外，其他原鲸科的鲸类都既能在陆地行走，又能在水中游走［17］。

龙王鲸科的鲸类从始新世中期一直生存至渐新世晚期，分布遍及全球，是已经完全水生的鲸类，被认为是现生鲸类Neoceti的祖先［1］。龙王鲸的齿列仍为异型齿，可根据形态分为门齿、犬齿、前臼齿和臼齿，但都没有第三上臼齿。已经出现了一系列水生适应的特征：颈椎缩短；鼻孔开口处远离眼睛继续向后迁移形成喷气孔［18，19］；形成了环绕在耳朵旁的发达的翼状鼻窦，鼻窦被用于潜水时调整压力并帮助隔离耳朵间的听觉［20］；肩胛骨伴生有前峰和小的冈上窝，肩能活动；腕关节和前臂远端变平；桡尺骨扁平，包于鳍状肢中；前趾具蹼；胸椎和腰椎近乎等长；骶髂关节消失；尾椎游离未融合；后肢极度退化，已经不能再承受身体重量和移动；尾变短，末端出现了具软组织的水平尾叶，使游泳的能力大为增强［1，21］。古鲸亚目（Archaeocete）作为鲸类早期演化阶段，始新世末期（约 37Ma BP）多样性下降，预示着须鲸类和齿鲸类的出现［4］。

第二个主要辐射时期发生在渐新世（约34Ma～23Ma BP），具有回声定位的齿鲸类和滤食的须鲸类在晚始新世开始起源，在约5百万年的时间里迅速分化。在此期间，海平面下降，印度与亚洲对接，澳洲与南极分离，形成南部海洋，从而产生了南环极地洋流，使得海中营养成分的数量和分布发生了巨变。海洋的迅速改变，提供了一个全新的生态环境，为鲸类的辐射提供了新的生态机遇。到29 Ma～23.5Ma BP的晚渐新世，鲸类已经发展到至少有13个科和50个以上的物种［4］。

第三个辐射时期在中中新世（约 15Ma～12Ma BP），这个时期的重要特点是现生齿鲸类和须鲸类的出现。海豚总科Delphinoidea的海豚科Delphinidae在这个时期强烈多样化，须鲸科Balaenopteridae辐射成为现生物种最多的须鲸类。经过这个时期地辐射发展，现生鲸类目前已知的约有87个物种，分属于2个亚目：齿鲸亚目（73种）和须鲸亚目（14种）［22］。齿鲸亚目共分为10个科，分别是抹香鲸科（1属1种），小抹香鲸科（1属2种），喙鲸科（6属21种），白豚科（1属1种，已宣告功能性灭绝［23］），海豚科（17属36种），一角鲸科（2属2种），鼠豚科（3属7种），弗西豚科（1属1种），亚河豚科（1属1种）和恒河豚科（1属1种）；须鲸亚目分为4个科，分别是露脊鲸科（2属4种），小露脊鲸科（1属1种），灰鲸科（1属1种），须鲸科（2属8种）。

2 鲸类水生适应的遗传机制

2.1 形态与生理适应的概述

鲸类从陆地重返海洋，进化为完全适应于在水中生活的哺乳动物，即使在休息或生殖时也不需要上岸，在形态和生理上产生的一系列改变为其适应水生生境提供了保证［4］。

现生鲸类属于大型哺乳动物，最小的体长不到2m，最大的体长超过30m，与陆生哺乳动物相比，其外形发生了巨大的改变。头大而重，耳廓消失，鼻孔由吻端移到头部背面成为呼吸孔（blowhole）；颈部不明显，自胸至尾逐渐变细，前肢变为鳍状肢，后肢退化，身体呈流线形或纺锤形；体末端为一个水平的尾叶（fluke），在多数种类其后缘中央有一个缺刻，把尾叶分为左右两叶，多数种类具有背鳍［4］。体表平滑，突起物移入体内或消失，如耳廓及后肢的消失、乳头和阴茎等的内置，有利于减少其在水中运动时的阻力。水中游泳的动力来源于尾部的上下摆动，鳍状肢则可控制运动的方向，背鳍用于保持身体的平衡。大多数鲸类的毛发消失，仅少数种类在头部有少量须；同时表皮发生增厚，汗腺和皮脂腺退化［24，25］，从而有助于鲸类维持自身内环境的稳定。厚厚的鲸脂层使得鲸类身体呈流线形，同时还具有保温绝热、能量储存和增加浮力等功能［26］。

鲸类为了适应水生生活，其骨骼形态发生了不同程度的改变。鲸类的鼻孔在进化过程中移到头骨上方，使得头部各骨间发生了套叠，也就是吻部骨骼伸长，而后部骨骼背吻向移动［4］。前颌骨和上颌骨构成头骨的大部分顶壁，枕骨成为头骨的后壁。鼻骨相对很小，是残余的骨片，不构成鼻道的顶壁。无荐椎，其脊柱由颈椎、胸椎、腰椎和尾椎组成。外形无颈部，许多种鲸类有2枚或2枚以上的颈椎愈合。颈椎的融合，将头部与躯体相固定，减少了头部的运动，这对前进的推动力来自身体后部的鲸类而言至关重要［27］。胸椎数多数为10-14枚，后部胸椎和腰椎具乳状突，从横突上面伸向前方，夹抱前一个椎骨的椎棘（neural spine），而它们的关节突不发达。乳状突对前方椎骨的牵制，加上椎体腹面具有强有力的纵行的腹韧带，使胸椎的活动受到限制，因而鲸类的躯干部不易侧曲。鲸类的真肋和假肋相对较少，而浮肋较多，使得胸部的张缩性增大。所有齿鲸的胸骨都与2对以上的胸肋直接连接，胸骨大多分节；所有须鲸类和部分齿鲸类的胸骨愈合为1块。从功能上讲，坚实的胸部区域保护了胸部器官，为控制前肢、躯干和尾的肌肉提供附着位点［27］。为适应水中运动，许多的鲸类腰椎数出现了增多，并且不同种类的腰椎数差异很大［4］。有意思的是，在进化早期，为克服水中的浮力，古生鲸类骨骼发生了骨硬化，以此来增加自身的承载力［28］；而后期为了完全适应水下生活，现生鲸类进化出骨质疏松样骨骼［29］，增加了在水中的浮力。从骨硬化到骨质疏松的转变反映了鲸类从陆生到水生转变过程中骨功能的明显改变［29］，可能是与环境相互作用的结果。

古生鲸类化石证据表明，鲸类的食性由早期陆生祖先的植食性逐渐变为杂食性，最终变为肉食性［7，30］。与此同时，鲸类在食性上的高度适应也表现到齿形态的显著变化，从古生鲸类的异型齿逐渐演变为现生鲸类中齿鲸的同型齿和须鲸的须板［4］。齿鲸和须鲸因而也形成了不同的摄食方式，即齿鲸的捕食型（raptoriales）和须鲸的滤食型（filtrates）。按食物组成的不同，齿鲸又可分成3大类型：食乌贼型（teuthophagi）、食肉型（sarcophagi）和食鱼型（ichthyophagi）；须鲸则属于食浮游生物型（planktonophagi）［31］。

食性的转变可能导致了鲸类味觉的改变，舌解剖学研究表明鲸类的舌退化，只存在少数味蕾［32］，而且鲸类的酸、甜、苦和鲜的味觉可能已经丢失，仅保留有对于咸味的感知。视觉是生物体用于感知外界物体形态大小、色彩和明暗等信息的重要感觉，水环境中的低温、光折射、光线变暗以及水环境中微粒子的光散射等使鲸类视觉发生了明显的改变［33］，如眼睛退化成小眼，用于调控视力的睫状肌退化，光学结构和视网膜等结构及功能的变化等。这些改变使鲸类无法在水中感知短波［34］，而深潜的鲸类如喙鲸和抹香鲸则通过蓝移感知水深100m以下的短波［35］，可能是其适应光线较弱的深海环境的结果。气味分子遇到水会被稀释，水生环境中嗅觉所起的作用会被大大降低，使得鲸类的嗅觉出现了退化［36］。鲸类的味觉、视觉和嗅觉虽然有不同程度的减退，但是却拥有着灵敏的听觉，齿鲸形成了发达的回声定位能力，须鲸则具有了次声听觉。鲸类拥有较宽的咽鼓管及狭窄的外耳道，中耳具可增厚的粘膜，听神经节细胞较陆生哺乳动物加倍，耳蜗增大，前庭器官减小等［37］，这些改变可能促进了齿鲸独特的回声定位及须鲸次声听觉的产生［37，38］。齿鲸独特的回声定位系统能高效主动地从周边环境中获得信息，辨别方向，感知前方物体的大小、质地和结构等［39］，帮助其在视觉受限的水生环境中导航、捕食及避险；而次声听觉的产生可能与须鲸独特的滤食方式有关［31］。

与陆生哺乳动物相比，鲸类食物中所含有的水分较为充足（约60%—80%水），食物组织细胞及体液中所含的水分和营养物质代谢所产生的水分是鲸类获取淡水的主要来源。鲸类摄取食物时会同时带入大量盐分，并且食物消化蛋白过程中还会产生大量的含氮物质。鲸类捕食过程中经常吞入海水，排出盐分和含氮物质的过程中淡水也会随之流失，进一步的造成渗透胁迫（osmotic stress）［40］。海水渗透浓度（1 100 mosmol/l）约为鲸类体液渗透浓度（约为330—360mosmol/l）的3倍［41］。高渗的海洋环境中，减少水分的丢失，维持体内盐分的平衡对鲸类而言显得尤为重要。肾脏是调节水平衡和盐平衡的重要器官，通过对尿液的重吸收维持体内水盐平衡，在机体生命过程中起着至关重要的作用。鲸类拥有上百个小肾［42］，每一个小肾在形态结构和生理作用上都相当于陆生哺乳动物的独立的肾，是用于排出体内多余盐分的主要器官。小肾化能够增加滤过面积，有利于排出多余的盐分，同时增厚的小肾髓质还增强了尿浓缩能力，这种小肾化是对海洋生活的一种适应［43，44］。鲸类能够在海洋环境中保证体内的渗透压平衡，水盐调节能力远远强于陆生哺乳动物，其尿液中尿素浓度是牛的4倍［45］。

许多鲸类能够下潜到很深处，有些能在水下活动很长时间，有些既能深潜又能长时间在水下活动，长时间的屏息潜水是鲸类的正常行为。潜水时，外界氧气的来源被阻断，使得鲸类面临缺氧（hypoxia）的挑战。然而，鲸类已形成了独特的低氧耐受（hypoxia tolerance）机制［46，47］。鲸类体内较高的血红蛋白（Hemoglobin，HB）、肌红蛋白（Myoglobin，MB）含量，增强了氧气的储存和运输能力［48］；软骨支持的呼吸管和肺泡管、双层毛细血管床覆盖的肺泡［49］和缺乏呼吸性细支气管［47］等解剖学适应特征，提高了肺部气体的流动率和交换速率，并有利于氧气的扩散。此外，为了应对低氧环境，鲸类还对心血管系统进行了调节，通过降低心率和对血液的重新分配等促进氧气的合理利用［46，50］。

鲸类虽然面临低氧的挑战，但却惊人地拥有着较大的脑容量。脑的形成在动物进化历史上具有重要意义，脑容量增大（brain size enlargement）是脊椎动物几亿年来对生态环境的“博弈”选择，并最终成为适应生境的重要物质基础［51，52］。哺乳动物的脑容量增大可能经历多次独立的进化［53，54］，现生鲸类与灵长类（尤其是类人猿谱系）是两个典型的例子，二者均具有非常大的脑容量［55］，尤其是认知能力相关的大脑皮层的增大最为显著。鲸类能够适应与陆地截然不同的海洋生活，是哺乳动物进化史上非常重要的一次变革，其中脑的增大有助于形成高度社会化及有效的捕食策略，为其适应复杂多变的海洋环境提供了前提条件。大部分齿鲸的脑商（Encephalization Quotient，EQ）值在4—5之间，仅次于现代人类的EQ值7.0，显著地高于非类人猿的灵长类（EQ最大值约为3.3）［55，56］。值得关注的是，鲸类作为适应水生生活的类群，其睡眠模式也发生了显著的改变［57］。几乎所有鲸类形成了单侧睡眠模式，即单侧脑半球慢波睡眠模式（unihemispheric slow wave sleep，USWS），基本没有快速眼动睡眠。这种独特睡眠模式有助于鲸类在水中持续的游泳，并能保持敏锐的感觉和对呼吸的控制［57］。

2.2 分子进化机制的研究

2.2.1 感觉系统

感觉系统包括视觉、听觉、味觉、嗅觉和触觉等相关的系统，鲸类的大部分感觉在适应水生生活过程中都发生了改变，关于各种感觉的分子进化机制也已开展了一系列的研究。

（1）视觉 视觉系统中，光感受器主要分为视杆细胞和视锥细胞两类，夜间或是暗环境中视网膜的光感受器以视杆细胞起主要作用，而白天或是明亮的环境下则是视锥细胞起主要作用。视觉色素主要是由视蛋白（opsin）和生色基团共价连接形成，在脊椎动物的光感受器中完成光的传导［7］。视蛋白是具有七个跨膜结构域的G蛋白藕联受体超家族中的主要成员，生色基团主要包括视黄醛和3，4-脱氢视黄醛两类［58］。脊椎动物的视蛋白基因可分为五个亚家族：RH1在视杆细胞里表达，感受弱光，无色觉功能；RH2、SWS1、SWS2和L/MWS均在视锥细胞里表达，感受视觉和色觉［58-60］。

RH1、SWS1和M/LWS是哺乳动物中较为常见的视蛋白，而 SWS2和 RH2可能在哺乳动物进化的早期就已经发生了丢失［61］。大部分陆生哺乳动物都拥有SWS1蓝视蛋白和M/LWS绿视蛋白［62，63］，能够感知长波光和短波光，具有二色性色觉。而鲸类祖先已经丢失了短波的感知能力，SWS1在鲸类中是以假基因的形式存在的，表现为功能缺失，使得鲸类可能无法感受到短波的光线［34］。但是对于像喙鲸和抹香鲸这样的深潜鲸类在视觉上出现了蓝移［35］，可能是由于鲸类中RH1基因和LWS基因的突变导致［64］，使得深潜鲸类能够感知水环境中的短光波，但无色觉。这些现象表明，为了适应光线较暗的水生环境，鲸类进化出了高度特化的视觉系统。

（2）听觉 水是良好的传声导体，声音在水中传递速度远比空气中快，营水生生活的鲸类具有较灵敏的听觉系统，并且齿鲸具有发达的回声定位能力。进化出回声定位能力是一种对于水生生境的适应，关于其进化的分子机制也受到了广泛的关注。Li等［65］和Liu等［66］分别用prestin基因的氨基酸序列构建了系统发育树，结果发现具有回声定位的蝙蝠和海豚聚到了一起，而用同义突变核苷酸位点所构的进化树与物种树相一致。同时两个研究也都检测到prestin基因在蝙蝠和齿鲸之间存在一系列的趋同/平行位点，提示蝙蝠和齿鲸回声定位能力的获得可能是适应性趋同/平行进化的结果。Davies等［67］则检测到听觉相关的Tmc1和Pejvakin（Pjvk）基因在蝙蝠和齿鲸中受正选择作用，并且也在两个类群中检测到趋同/平行位点。Parker等［68］通过对瓶鼻海豚和蝙蝠基因组的分析，发现大量参与回声定位功能的听觉基因在两者之间出现了趋同/平行进化的现象。大脑对于声音的处理，是回声定位能力形成的重要条件。因此，Shen等［69］从声音感知到神经信号传导、受体和配体相互作用等方面，对回声定位的进化进行了系统研究，结果表明大脑中神经信号传导在回声定位起源过程中起到了重要作用。通过对耳蜗的Cdh23基因和它的配体Pcdh15基因，以及神经信号传导的Otof基因进行分析，发现这3个基因在鲸类和蝙蝠之间出现了显著的趋同/平行进化，并且Cdh23和Pcdh15在这两个物种中受到了正选择作用。显然，听觉相关基因在两个类群间存在分子水平上的趋同/平行，并且这些基因在齿鲸中的适应性进化，可能促进了齿鲸对于回声定位能力的形成。

（3）味觉 人类可以感知5种基本的味觉，即酸、甜、苦、咸和鲜，且味觉是由分布于舌味蕾上的味觉受体所感知的。各种味觉对于机体而言都起着重要的作用，如鲜味和甜味可以促进富含高蛋白的以及有营养的食物的摄取［70］，苦味和酸味可以避免有毒有害物质的摄入［71，72］，而咸味的感知则与Na+重吸收息息相关［73］。各种味觉受体在脊椎动物的进化过程中，甜味和鲜味受体一直以来都认为是较为保守的，而苦味受体不管是从数目（3—69）还是从序列相似度而言变化均较大［74］。然而，鲸类动物却是一个例外，Feng等［75］和Zhu&Zhou等［76］的研究都发现鲸类失去了大量的味觉受体，只有与咸味相关的基因保留了正常的功能。鲸类的味觉受体功能丢失可能与其食性转变有关，鲸类的祖先是陆生的草食性动物，进入水生生活后其食性逐渐转变为肉食性。同时，鲸类不咀嚼食物，而是整个地吞入食物，因此可能不需要感知味道，使得味觉受体基因功能渐渐丢失［75］。此外，舌解剖学研究也表明鲸类的舌是退化的，在其舌上只存在少数味蕾［32］。值得注意的是，鲸类虽保留了完整的咸味味觉受体，但这可能与这些受体在肾脏和肺中也发挥重要作用有关，如保持一定水盐平衡并维持渗透压从而适应水生生境［76］，至于鲸类是否还保留有咸味感知能力仍是有待于进一步研究。

（4）嗅觉 嗅觉是动物的另一个重要感觉，通过嗅觉感受器与其他个体获得感觉联系，用于感知外界环境、捕食、避开天敌和危险、性别识别以及配偶的选择等。关于哺乳动物的嗅觉灵敏性与其基因组中的功能性嗅觉受体（Olfactory Receptor，OR）基因的数目之间的关系，此前比较基因组学进行了研究，结果发现两者之间呈正向相关性。McGowen等［78］对鲸类4个科 8个物种的OR基因进行研究，发现OR基因在齿鲸中大量独立的假基因化事件。Takushi等［77］通过对小须鲸、抹香鲸、海狮、海龟等水生动物的OR基因家族进行研究，结果发现鲸类物种中嗅觉基因的假基因化比例显著高于海狮和海龟。鲸类在完全适应水生生境的过程中大量的功能性OR基因出现丢失，可能揭示了鲸类嗅觉退化的遗传学基础。

2.2.2 渗透调节

鲸类通过渗透调节作用排出体内多余的盐分并减少体内水分的丢失来维持体液的正常浓度，以此来应对从陆生环境过渡到高渗海洋环境时所面临的水盐平衡的挑战，而这个过程中分子水平的适应也起到了十分重要的作用。Xu等［79］分析了渗透调节5个方面相关的基因：Na+-K+-ATPase、AQP1-4、RAAS、ACE、AGT、REN、UTA、UTB、AVP和 ANP。通过对这些基因在鲸类中的选择压力进行检测，发现ACE、AGT、UTA和AQP2等4个基因在鲸类经历了正选择作用。Wang等［80］通过对在尿液浓缩和水平衡的调节中起重要作用的UTA2（urea transporter）基因研究，发现该基因也在鲸类中受到了正选择作用。分子的分析结果也得到了一些表达水平上的验证，Ruan等［81］分别检测了窄脊江豚淡水亚种长江江豚（Neophocaena Asiaeorientalis Asiaeorientalis，NAA）和海水亚种东亚江豚（Neophocaena Asiaeorientalis Sunameri，NAS）AQP2基因在肾脏的转录表达水平及蛋白表达水平，结果发现NAS个体AQP2基因在肾集合管的表达水平明显高于NAA个体的表达水平，提示海水亚种可能具有更强的渗透调节能力。这些结果表明鲸类的渗透调节相关基因在应对高渗环境过程中发生了适应性进化，并且在分子水平上已进化出了有效且复杂的渗透调节机制来应对高渗的海洋环境。

2.2.3 免疫适应

鲸类从陆地进入海洋并在不同水域扩散的过程中，它们的免疫系统会受到不同环境中不同的病原微生物的侵袭，因此鲸类可能是研究脊椎动物对免疫基因进化过程及其相关驱动机制的较为理想的对象之一。免疫系统包括先天免疫和适应免疫，其中先天免疫的典型代表为Toll样受体（Toll-Like Receptors，TLRs），适应免疫的典型代表为主要组织相容性复合体（Major Histocompatibility Comp lex，MHC）。关于免疫基因在鲸类物种中的进化，已经进行了一些研究。先天免疫方面，对TLRs中的TLR4基因的研究发现其在鲸类中发生了适应性进化。Shishido等［82］通过对鲸类中TLR4及其下游配体MD-2的3D结构进行分析，发现两者之间存在协同进化，并且在TLR4的TLR4/MD-2异质二聚体的结构域中检测到了一些特异性氨基酸改变，这可能是为了特异性地应答海洋环境中不同的病原微生物。随后，Shen&Xu等［83］对鲸类TLR4基因进一步进行了研究，发现这个基因在两个阶段受到很强的正选择。一个是在鲸类的陆生祖先早期从陆地到半水生环境迁徙的过程中，另一个则是在海豚科的快速分化与辐射过程中。研究结果提示，在鲸类进化过程中不同环境中病原体是驱动鲸类TLR4做出适应性改变的重要因素，产生的氨基酸突变可能促进了TLR4对于剧烈变化的环境中病原体的识别，从而增强了鲸类在水生环境中的适应力和生存力。适应免疫方面，对于海洋环境中有较低的病原微生物及鲸类的MHC多样性较低等问题，一直存在争议［83］。Trowsdale等［84］利用人类白细胞抗原（HLA）的MHC-I和MHC-II的探针对长须鲸和塞鲸的DRB和DQA等一系列基因进行研究，发现鲸类中这些基因的多态性相比于人和小鼠要低。然而，Yang等［84］通过对白鱀豚的DQB基因进行克隆，分析后发现其具有较高的多态性。Xu等［85］通过扩增、克隆17个白鱀豚个体的DRB基因的第二外元，获得9条多态性不同的序列也发现具有高度的等位基因多样性，并且发现抗原绑定区域（PBR）区比非PBR区有更强的正选择作用。显然，关于鲸类在适应水生生境的过程中免疫相关基因的进化机制仍不是特别清楚，需要进一步深入研究。

2.2.4 脑容量增大

化石证据表明，鲸类脑容量增大有两次飞跃［56］：第一次也是脑容量增大最大的一次发生在约35 Ma BP齿鲸的起源时期；最近一次脑容量增大发生在约15 Ma BP海豚总科的快速辐射时期。因此，鲸类被认为是非灵长类大脑进化研究的典型代表，是研究非灵长类脑容量增大进化机制的理想对象［55，86］。小头症（microcephaly，MCPH）基因被认为是研究脑容量增大分子机制理想的候选基因，该基因在神经前体细胞的有丝分裂中起着重要作用，它的突变会导致人类脑容量显著减少，尤其是大脑皮层减小最为显著，被认为是调控脑容量的关键基因［87］。McGowen等［88］测定了38个鲸类样本的MCPH1基因第8外元（exon 8），可能由于测定的序列较短，未发现鲸类脑容量增大与MCPH1基因进化的相关性。Xu等［89］测定了14个鲸类物种的ASPM（MCPH5）基因的两个外元（exon 3和exon 8），发现在鲸类中显著地受正选择作用。更为重要的是，齿鲸亚目和海豚超科物种的MCPH基因检测到受很强的正选择作用，与鲸类脑容量增大的两次进化事件相一致，揭示了ASPM基因在脑容量增大的进化历程中产生了适应性遗传变异［89］。目前这方面的研究还不全面，揭示鲸类脑容量增大的分子机制，仍需在更多的鲸类物种和相关基因中进行分析研究。

2.2.5 低氧耐受

鲸类低氧适应的生理机制的研究已有近百年历史［90］，但低氧耐受分子机制的研究才刚刚开始。由于鲸类拥有较强的携氧能力，携氧蛋白（肌红蛋白和血红蛋白）的分子研究受到了诸多科学家的关注。其中肌红蛋白（MB）是由153个氨基酸环绕中央的血基质组成的单链蛋白质，在肌肉细胞中具有氧气运输和储存功能。Mirceta等［91］通过重塑130个代表不同潜水能力物种MB基因的祖先状态对潜水哺乳动物的MB适应机制进行研究，发现水生或者半水生的潜水“精英”中MB电荷出现了增加的现象，并且在鲸类、鳍脚类和海狸3个类群中检测到相同的氨基酸替换位点，提示具有卓越潜水能力的潜水者们普遍呈现MB电荷增加的现象是趋同进化的适应结果。该研究还评估了已灭绝鲸类的最大潜水时间，结果发现始新世时期的鲸类如龙王鲸（Basilosaurus）和矛齿鲸（Dorudon）就已经提高了MB浓度，并能潜水将近17.4min。更为重要的是，该研究还发现MB的浓度与蛋白的表面净电荷呈正相关，肌红蛋白浓度的增加是鲸类提高机体氧气储存能力的适应特征之一，同时表面净电荷的提高增加了分子之间的静电排斥，从而使得鲸类既能增加机体的氧气储存又避免了高浓度肌红蛋白分子的自我连接作用［91］。不仅如此，MB的浓度与蛋白的折叠稳定性也存在相关性，Dasmeh等［92］人运用最大似然法（maximum likelihood）和贝叶斯法（Bayesian）检测鲸类 MB的适应性进化，发现具有较高潜水能力的鲸类拥有较高的蛋白折叠稳定性，提示鲸类潜水能力的差异与蛋白折叠稳定性相关，并受不同选择压力所驱动。该研究还报道了与陆生哺乳动物动物相比，MB在鲸类中经历了加速进化。类似的结果也在Nery等［93］的研究中被报道，并且还发现长时间潜水的鲸类与短时间潜水的鲸类相比MB基因具有更高的选择压力，提示不同潜水能力的鲸类所受到的选择压力不同。

除MB外，血红蛋白（HB）作为血液中负责运载氧的蛋白质也是研究鲸类低氧适应分子机制的主要对象。HB是由两个alpha亚基和两个beta亚基构成的四聚体分子，分别由alpha和beta球蛋白基因家族编码，每个亚基通过血红素分子结合来运载氧气。比较基因组学研究表明虎鲸和瓶鼻海豚均具有HBZ、HBK、HBA和HBQ四个alpha球蛋白基因家族的基因以及HBE、HBH、HBD和HBB四个beta球蛋白基因家族的基因，并且瓶鼻海豚还包含一个假基因化的HBA［94］，提示鲸类呈现出劳亚兽总目典型的球蛋白基因家族的组成，并未由于水生适应改变基因家族的组成特点。同时，该研究进一步对球蛋白基因进化模式进行分析，并在HBA和HBB基因中检测到正选择位点，提示鲸类HBA和HBB基因经历了适应性进化。值得注意的是，受正选择的位点在调节血氧亲和力、促进氧化以及维持蛋白结构稳定方面也发挥重要作用，进一步证明鲸类对低氧的适应是通过改变球蛋白的结构，而非基因拷贝数和基因组上位置的变化［94］。

鲸类的肺部作为主要的气体交换场所，在生理和解剖学方面已呈现出特有的适应特征来应对低氧，分子方面也有所研究。肺表面活性物（surfactant proteins，SP）是由肺泡Ⅱ型细胞分泌的磷脂蛋白复合物，对降低肺泡气-液面表面张力、防止肺泡萎缩、保持肺的顺应性和维持肺功能具有重要作用。Foot等［95，96］对鲸类SP是否增强了潜水时肺功能进行了适应性进化分析，研究表明肺表面活性剂C（Surfactant Proteins C，SP-C）N末端结构域受到了正选择作用，并且正选择位点氨基酸性质的变化提高了N末端结构域与表面活性剂的磷脂膜的结合，从而促进磷脂在肺泡气-液界面的吸附和扩展，有助于单分子层的形成和稳定。这提示鲸类肺表面活性剂也经历了适应性进化，使得在低氧潜水时肺部功能得以增强。

2.2.6 鲸脂层增厚

鲸脂层增厚不仅使鲸类身体呈流线型，而且起到了增加浮力、保温绝热和储存能量的作用，为鲸类适应水生生境起到了很好的保障作用［26］。关于鲸脂层增厚的分子进化机制，此前仅在扫描瓶鼻海豚基因组水生适应候选基因的研究中有所提及，其研究结果发现与脂肪合成相关的基因受到正选择作用，提示鲸类脂肪的积累和储存能力可能得到了增强［97］，但未阐明鲸脂层增厚的分子机制。Wang等［98］通过对88个脂肪代谢相关基因在鲸类物种中选择压力的分析，首次从分子水平上全面揭示了鲸类鲸脂层增厚的分子机制。该研究发现脂肪代谢中的合成和分解都发生了适应性改变，这可能是与鲸类从陆地重返海洋过程中对水生生境的适应有关，一方面脂肪合成能力的提高有利于鲸脂层的增厚和能量的储存，另一方面脂肪分解作用的增强则有利于所需能量和水分的获取。更为重要的是，研究还发现鲸类中与抗脂解作用相关的调控基因受到了正选择作用，提示鲸类可能形成了一种有效的脂肪代谢调控机制，通过抗脂解基因的调控作用防止脂肪被无限制的消耗，从而使得鲸脂层能够维持一定的厚度［98］。

2.2.7 骨骼改变

鲸类与其陆地祖先相比，骨骼形态发生了巨大的改变。Hox基因编码一类含有同源框的转录调控因子，通过单个祖先基因的串联复制及基因组复制最终形成基因家族［99］。Hox基因在骨骼发育，附肢形成及身体形态的建立等众多生命过程中起着至关重要的作用［100-102］。Wang等［103］通过对Hoxd基因中的Hoxd12和Hoxd13的研究，发现这两个基因在鲸类中发生了适应性进化。其中Hoxd12基因在鲸类中检测到了正选择作用，Hoxd13则在鲸类中出现了Ploy-A（Poly-alanine）的增加。在四足动物中，Hoxd12控制趾的数量以及调节肢体发育［104］。而Hoxd13在人类和小鼠中，Ploy-A个数多于15个，就会出现多趾的形态变异［105，106］。因此，鲸类中这两个基因的适应性进化可能与其鳍状肢的形成及指的多样化有关。Lu等［106］通过对已有的鲸类基因组和陆生哺乳动物基因组中的Hox基因家族的基因进行扫描，结果发现Hoxb9基因在鲸类中发生了正选择。而Hoxb9的功能主要与肋骨的发育有关，该基因的正选择可能促进了鲸类最前端的两个肋骨的融合，从而减少了深潜时胸腔所受到的水压，使得鲸类身体不会因深潜导致损伤［107］。最近，关于小须鲸基因组的研究发现，鲸类中HOXA5，HOXB1，HOXB2，HOXB5，HOXD12和 HOXD13都受到了正选择作用［108］。Hox基因的适应性进化，可能对鲸类适应水生生境过程中的体轴形态起到了至关重要的作用。

2.2.8 毛发退化

毛发的主要结构成分包括 α-角蛋白和角蛋白相关蛋白（KRTAPs），分别由不同的基因亚家族编码。其中α-角蛋白基因家族分为I型角蛋白和II型角蛋白簇，KRTAPs也被分为高/超高半胱氨酸（HS）和高甘氨酸酪氨酸（HGT）两大类。Khan等［109］对22个哺乳动物基因组中KRTAP基因家族的特点进行了研究，结果发现瓶鼻海豚中KRTAP假基因化率（74%）显著高于哺乳动物的平均水平（19%）。相类似地，Nery等［110］通过比较鲸类（瓶鼻海豚和小须鲸）和陆生哺乳动物毛发角蛋白基因的假基因化率，发现鲸类中的假基因化率要显著地高于陆生哺乳动物。这些结果都表明，毛发的主要结构部件可能在鲸类中已经失去了功能，是鲸类无毛的一个重要因素。另一方面，毛发生长于毛囊，与毛囊发育相关的基因同样值得关注。Chen等［111］通过比较鲸类主要支系和其他的陆生哺乳动物相关无毛基因（Hr）和成纤维生长因子5（FGF5）的序列变化以及进化相关分析，发现FGF5基因在鲸类中受到正选择压力的作用，而Hr基因在鲸类则丧失了功能。基于这些结果以及这两个基因在毛发形成过程中的重要作用，推测FGF5受到正选择可能加速了毛发生长的结束和快速进入毛发生长的衰退期，而Hr功能的丧失则会导致毛囊被破坏［111］。这些基因共同的作用，可能造成了毛发的脱落，最终使鲸类出现了无毛性状。

2.2.9 牙齿变化

鲸类进化过程中，由于生境、食性和捕食方式的转变，鲸类的牙齿也由古生鲸类的异型齿逐渐演变为现生鲸类中齿鲸的同型齿和须鲸的鲸须板。齿鲸用牙齿抓取猎物，但并不咀嚼［112］，齿列上这种巨大的改变可能与这种不咀嚼的取食方式有关。BMP4和Fgf8是牙形成过程中的关键因子，区域性表达形式的不同调控牙齿形态建成和牙齿类型［113］。Arm field等［114］研究发现这两个基因在齿鲸（如 Stenella attenuata）丧失了区域性表达的差异，可能是导致齿鲸形成同型齿的原因之一。解剖学证据表明，须鲸虽然无釉质沉积，但是其在胚胎发育中仍有牙胚的出现，直到到分娩前完全消失再长出鲸须［115］。分子方面的研究发现，须鲸中仍然保存有相应的控制牙齿形成的基因，但是这些基因都不同程度地出现了插入、缺失、移码突变和异常终止密码子等，使得相应基因发生了假基因化。如Deméré等［115］对须鲸SCPP基因家族中的AMBN、ENAM和DMP1研究后，检测到在须鲸中AMBN和ENAM都出现了提前终止；同时该研究还发现从牙齿转变为须板在须鲸中是一个逐渐进化的过程。类似地，Meredith等［116］的研究也发现釉蛋白基因（ENAM）在须鲸亚目中出现了假基因化，并且齿鲸中小抹香鲸科中也出现了假基因化现象使其牙齿无釉质。牙齿的变化涉及到众多因素，阐明这些变化的分子机制，还需要开展更多的研究。

3 问题与展望

鲸类的水生适应经历了从陆生到半水生，再到完全水生的阶段，并最终辐射到包括极地在内的几乎所有的海洋环境中，成为海洋哺乳动物中的优势群体。化石、形态结构及生理生态特征的研究，从不同的角度诠释了鲸类从陆生到水生逐步适应的进化过程；而基于基因组学和生物信息学等分子水平的比较分析，进一步揭示了鲸类适应水生生活的遗传学基础。同时，不断丰富的研究成果，也提示我们鲸类水生适应的进化机制比我们以往所认识和了解的更为复杂。

从研究的角度和深度来看，虽然目前形态、化石和分子系统学的证据都基本支持鲸类起源于陆生的偶蹄类动物，但是追踪鲸类起源的最终答案，仍需要更多的化石证据才能阐明鲸类和偶蹄类的确切关系。另外，尽管形态和生理上的研究，已经揭示了鲸类大部分的水生适应机制，但有关鲸类的味觉、触觉和睡眠等机制，以及须鲸的听觉和EQ值等方面还存在很多未解之谜。

近几年来，鲸类水生适应的遗传学机制无疑是进化生物学的研究热点之一。鲸类的分子进化机制在单基因到基因组水平都进行了不同程度的研究，但有些方面的研究还比较琐碎，缺乏系统性，许多问题仍有待阐明。鲸类的视觉、听觉、嗅觉、咸味的感知、渗透调节、免疫适应和脑容量增大等方面的分子进化机制的探索，仅仅处于初步阶段；而关于鲸类的皮脂腺及汗腺的退化、睡眠模式的形成和食性转变的分子机制等方面，目前的遗传学研究还未涉及。因此，要想全面洞察鲸类水生适应机制，未来需要在以上几个方面加强研究。与此同时，了解更多海洋哺乳动物如海豹、海狮、北极熊和海牛等形态、生理及进化等方面的信息，不仅有助于探究海洋哺乳动物之间是否存在相似的水生适应进化模式，更利于我们全面的揭示鲸类以及其他海洋哺乳动物水生适应的生理或遗传机制。值得一提的是，仅仅基于分子水平的研究可能无法完全地回答鲸类水生适应的机制，后续的研究有必要拓展到蛋白水平和细胞水平等领域，用功能验证的方式去追寻最终的答案。

随着研究技术的不断成熟以及研究成果的不断深入，我们坚信，人们对鲸类水生适应的认识和了解将更加的深入和系统，同时也会为探讨动物适应性进化机制作出新的更大贡献。

致谢 本文得到了朱康丽、田然、孙迪、沐远、盖玉林、李奎、牛旭、孙晓慧、陈美秀、张泽鹏和柴思敏等同学的帮助，在此一并致谢！

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A Literature Review on the M olecular M echanism Underlying Secondary Aquatic Adaptation of Cetaceans

WANG Zhengfei，YANG Guang
（College of Life Sciences，Nanjing Normal University，Nanjing 210023，China）

Many studies have been conducted on the secondary aquatic adaptations of cetaceans in the past decades，with various evidencesmainly from fossils，morphology，physiology，biochem istry，and molecular biology.Here，we presented a review of the recent research progresses on the evolutionary history of cetaceans and the genetic mechanism underlying their aquatic life style.Some problems in the present studies and perspectives for the future research areas were also preliminarily discussed.

cetaceans；aquatic adaptation；fossils；molecular evolution；genetic basis

Q91

A

10.16246/j.issn.1673-5072.2016.01.004

1673-5072（2016）01-0025-14

2016-03-03

国家杰出青年基金（31325025）

汪正飞（1989—），男，安徽潜山，博士研究生，主要从事分子进化生物学研究。

杨 光（1968—），男，四川省芦山县人，博士，教授，博士生导师，主要从事动物遗传资源的保护与管理、分子进化生物学与分子生态学、濒危动物生态学与保护生物学等研究。E-mail：gyang@njnu.edu.cn