2型糖尿病认知功能障碍脑连接改变的研究进展

李丹，赵衡，周宏，刘进才

(南华大学附属第一医院放射科，湖南 衡阳 421001)

·综 述·

2型糖尿病认知功能障碍脑连接改变的研究进展

李丹，赵衡，周宏，刘进才

(南华大学附属第一医院放射科，湖南 衡阳 421001)

2型糖尿病(T2DM)患者认知功能障碍的发病率远高于非糖尿病患者,通常表现为记忆和学习功能障碍，但其发病机制尚不明确。现有的大量研究指出T2DM大脑结构和功能性连接的改变促进了认知功能障碍的进展。目前通过神经影像学检查已可直接检测出T2DM患者脑结构和功能性连接的改变：弥散张量成像(DTI)发现其存在广泛的脑白质微结构异常；功能性磁共振成像(fMRI)发现其脑内功能性连接的改变等等。这些神经影像学研究有助于进一步阐明T2DM认知功能障碍的病理生理学机制。

脑连接；DTI；fMRI；2型糖尿病；认知功能障碍

糖尿病(Diabetes mellitus，DM)是一个异质群体类疾病，持续性高血糖是其特征性表现，由于慢性高血糖水平，微血管和大血管的并发症往往导致终末器官的损伤(如周围神经系统、肾脏、眼睛等)。有研究表明，大脑组织也将受到影响，且认知功能障碍是DM脑组织受损的主要临床表现，T2DM通常表现为记忆和学习功能障碍[1]。此外，上述认知障碍经常发展成为痴呆，其中T2DM患阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的风险比非糖尿病患者约增加一半[2-3]。

T2DM认知功能障碍已被证实与微血管疾病、胰岛素因素、神经可塑性损伤等多种病理机制有关。此外高血糖、炎症反应和氧化应激通路的相互作用，导致了突触可塑性的干扰以及微血管系统的改变，这也间接导致了微血管疾病的发生[4-5]。有证据表明，胰岛素作为生长因子以及其神经营养性特性，将影响突触的可塑性和长效协同(Long-term potentiation，LTP)效应，从而影响大脑的学习和记忆功能[6]，这种重叠的病理生理过程被认为是T2DM与认知功能障碍之间的联系[4-5]。神经胶质的完整性和功能改变、脑内同步电路及相关网络的异常，被认为是脑连接改变的病理学机制，这些病理改变导致的白质损伤使脑连接出现异常。目前，DTI、fMRI技术有了新的进展，能够通过后处理分别显示脑的结构连接和功能连接，有助于神经影像学更为深入地研究在体脑疾病的病理机制[7]。

虽然认知功能障碍和脑连接异常不仅仅存在于T2DM患者，但却是T2DM的重要特征之一。本文将综述T2DM认知功能障碍脑结构和功能连接改变的发病机制及神经影像学研究进展。

1 T2DM脑连接异常的病因

1.1 微血管疾病 微血管疾病是T2DM的并发症之一，由于慢性高血糖水平，小血管管壁增厚以及血管内皮细胞损伤，导致了T2DM微血管疾病的发生。大脑容易受微血管疾病的影响，且有尸体研究发现糖尿病患者的大脑毛细血管基底膜增厚[8]。T2DM患者脑微血管疾病主要包括脑白质疏松和腔隙性脑梗死，这种形式的脑组织损伤与认知功能障碍有关[9]。T2DM微血管病变导致脑连接改变的病理学机制尚未完全明确，有研究认为，T2DM可影响微血管内皮细胞功能，导致血管老化加快、星形胶质细胞功能异常、血脑屏障受损，这些病理改变使得脑血流减少、神经血管单位功能失调、神经炎性反应及神经退行性改变，最后导致神经元的损伤及凋亡，引起认知功能障碍[10]。同时T2DM微血管疾病的病理生理学效应也与AD有一定程度上的重叠，在淀粉样蛋白沉积途径上存在相互作用[11]。

1.2 神经可塑性损伤 神经可塑性是指在相应的环境刺激下，大脑结构和功能作出相应变化的能力[12]。神经可塑性是一种生理现象，包括细胞内过程(如基因转录、细胞代谢)、细胞间相互作用(如突触可塑性、树突分枝、轴突生长和连接)、神经回路和大脑结构改变。LTP和长效抑制(Long-term depression，LTD)是调节两个神经元之间信号传输的过程，这些过程代表了突触学习和记忆的基础。Reagan[13]在T2DM动物模型中观察到树突萎缩、树突棘密度降低、突触重组以及前额叶皮层和海马的神经发生减少，认为T2DM参与了神经可塑性通路的损伤。而在T2DM病理生理学中，氧化/抗氧化系统失衡、免疫炎症通路中断以及糖皮质激素功能与活性减低等因素也能够影响神经可塑性。

1.3 胰岛素 胰岛素已被证实能直接影响认知功能，包括记忆和学习[6，14]。脑内胰岛素受体呈选择性分布，在嗅球、大脑皮质、下丘脑、海马、杏仁核、黑质和基底神经节存在较高的密度分布，而这些区域与认知功能有关[15]。胰岛素结合细胞表面受体激活磷酸肌醇-3激酶途径，参与其他生长因子的活动，如脑源性神经营养因子和血管内皮生长因子[16]。胰岛素受体信号与神经可塑性的联系不仅仅包括神经元存活、突触发生和树突分枝[6]，高胰岛素血症也能够影响神经可塑性途径[17]。LTP也被认为是由胰岛素调节，这支持胰岛素在记忆和学习功能中所扮演的角色[18]。此外，在脑内，胰岛素和β淀粉样蛋白(Beta-amyloid protein，Aβ)代谢密切相关，它们由同一种酶降解，而胰岛素调节Aβ的清除并抑制病原性Aβ的结合，Aβ同样会下调胰岛素的信号[14]。

2 T2DM脑结构和功能性连接改变的神经影像学

MRI新技术对T2DM活体脑改变的应用越来越广泛，DTI和fMRI技术是目前应用最多的磁共振技术，而fMRI技术应用最多的则是静息态血氧水平依赖功能磁共振成像(Blood oxygenation level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)。DTI技术能产生脑白质束解剖图像，并评估白质束的位置、方向及其完整性[19]。很多学者应用DTI技术在T2DM患者中发现了广泛的脑白质微结构的异常[20-21]。在传统DTI技术基础上发展出的网络分析能够评价神经及精神类疾病的脑结构连接改变[22]。而BOLD-fMRI是指人体在静息状态下获取脑内部BOLD信号，通过局部脑活动分析法和功能连接及网络分析法分别用于反映神经元自发活动及神经功能连接情况。静息态时脑内存在多种网络系统，其中就包括大脑默认网络(Default mode network，DMN)，DMN是由大脑静息状态下显著活动的一个分布式网络组成，存在于脑内大多数高级连接区域，在全脑认知过程中承担重要的作用[23]。静息态fMRI逐渐被学者应用于评估T2DM患者功能性连接异常。

2.1 结构性连接改变 DTI技术通过描述脑内水分子的弥散特征来量化脑白质组织在微观层面的变化[24]。例如，由于脱髓鞘和轴突萎缩导致的组织结构损伤会改变水分子的弥散，可以通过平均弥散系数(Mean diffusivity，MD)和各向异性分数(Fractional anisotropy，FA)反映出来。因此，DTI可以检测微结构的白质异常，这种异常在常规MRI扫描往往不能显示。DTI的局限性在于病理学和组织属性的相关性不强，比如轴突纤维组织也会影响弥散系数。通过DTI获得弥散的方向能够创建白质束的解剖图，是目前唯一检测活体神经纤维走行方向的无创性方法，用于研究大脑区域之间的连接性。Zhang等[25]在对T2DM患者的DTI研究中发现，左侧内囊前肢和外囊脑白质连接的完整性异常与T2DM患者的执行功能有关。另外Hsu等[7]的研究发现，对照非T2DM患者，T2DM患者白质神经轴索完整性破坏明显增加，并且T2DM患者双侧小脑、颞叶、右侧尾状核、双侧扣带回、桥脑以及海马旁回等脑区出现白质纤维结构损伤。很多研究已经检测了T2DM患者的DTI参数。大多数研究观察到全脑FA的下降或MD的增加。这些研究结果指出T2DM患者额叶和颞叶的弥散异常，额叶和颞后叶纤维束MD的增加与信息处理速度的下降相关，而颞叶白质连接损伤与记忆力下降有明确相关性，这些发现与高级认知功能的区域相符。在认知执行与对照组或代谢综合征患者相仿的糖尿病患者中，同样能够观察到弥散的变化[7，20-21]，这些结果预示糖尿病相关的白质异常发生在疾病过程的早期。近来，有研究应用复杂网络理论整体评价脑白质的组织连接，网络分析是一种极具前景的新技术，是用来研究认知功能的结构基础，其依赖于脑区间的相互影响，如糖尿病患者的认知功能首先受影响的是执行能力和信息处理速度。该研究结果显示T2DM患者局部和全脑连接较同龄对照组减少、患者信息处理速度减慢与网络改变有关，且独立于年龄、性别、教育、白质高信号以及腔隙性梗死等因素[20-21]。目前T2DM患者脑白质弥散参数改变所代表的病理变化尚不完全清楚，可能的机制包括炎症、微血管疾病、血管周围间隙扩大以及血脑屏障破坏[26]。总之，DTI对脑白质病变特异性较低，但灵敏度高。在T2DM患者中，弥散检测结果与认知表现出很强的相关性。因此，DTI测量结果作为MRI潜在的标记物能够用于临床病程的追踪，并有助于进一步阐明T2DM脑结构性连接异常等病理生理学机制，特别是网络分析具有广阔的应用前景。

2.2 功能性连接改变 功能性脑成像这种与神经活动相关的评估方法有助于理解大脑功能和认知能力变化之间的联系。目前对T2DM脑功能性连接的研究尚处于起步阶段，用于测量大脑功能的成像技术包括fMRI、脑电图、脑磁图等。大多数研究应用静息态fMRI技术来探讨T2DM，此技术通过BOLD信号的改变来评估神经元活动。通过检测脑区之间BOLD变化的联系，在静息态发现了大范围自发活跃的功能网络，这些静息态网络与任务相关网络重叠，且为各种认知障碍所累及，包括轻度认知障碍和AD[27]。在评估T2DM患者BOLD信号时，需要考虑脑血管疾病的影响因素，因为脑血管疾病患者BOLD信号和神经元活动之间的联系(即神经与血管的耦合)可能被打破，而T2DM患者BOLD信号的衰减有可能是由于受损血管的再激活所导致，并不能直接表示受损的神经元活动。因此，脑血管疾病患者的fMRI通常联合屏气试验或二氧化碳吸入试验来评价神经元活动。在生理状态下，DMN在静息态时保持着持续的激活状态，而在T2DM患者中，Musen等[28]观察到DMN功能性连接的减少，主要表现在额中回、楔前叶和内侧颞回区域，且这种连接的减少与糖化血红蛋白水平升高相关。近来有研究发现，T2DM患者后扣带回与左侧梭状回及额中回间的功能性连接的下降[29]。在无AD基础的老年人中，DMN功能性连接的受损与记忆力、执行能力及处理速度的下降相关[27]。伴随着中央后回和枕叶皮质区低频振幅的下降，能够在T2DM患者中观察到静息态大脑激活的异常，虽然未观察到大脑激活减低区域的脑结构性改变，但这一表现与记忆力和执行功能下降有关。但在一个与健康人群的对照研究中发现，无视网膜病变的T2DM患者脑功能性连接显著增加[30]。这看似矛盾的结果可能表明在T2DM早期并没有脑微血管病变的发生，并且可能出现了网络功能性重建的代偿机制。

3 结 论

T2DM认知功能障碍是T2DM脑并发症的主要临床行为表现。大量的神经影像学研究表明，T2DM患者脑结构和功能性连接改变往往出现在认知功能障碍的临床前期，并且有可能是认知功能障碍的神经生物学基础。DTI和fMRI技术的应用使对T2DM特定认知区域的细胞、分子水平脑损伤研究成为可能。而且，该功能神经影像学研究方法还可更深入地研究认知功能下降的脑损伤病理生理学机制以及脑区之间网络连接的结构和功能性改变，为T2DM认知功能障碍早期诊断提供更为丰富的信息，这将有助于预防T2DM患者认知功能下降。

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Research progress of brain connection change and cognitive dysfunction in type 2 diabetes mellitus.

LI Dan,ZHAO Heng,ZHOU Hong,LIU Jin-cai.Department of Radiology,the First Affiliated Hospital,University of South China, Hengyang 421001,Hunan,CHINA

The incidence of cognitive dysfunction in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)is far higher than non-diabetic patients,which characterized by memory and learning dysfunction.The pathogenesis of cognitive dysfunction is still unclear.Existing research pointed out that the change of brain structural and functional connectivity promoted the progress of cognitive dysfunction in T2DM.Current researches directly showed the changes of brain structural and functional connectivity in T2DM by neural imaging examination:diffusion tensor imaging(DTI)found the existence of microstructural anomalies in brain white matter and functional magnetic resonance imaging(fMRI)showed the changes of functional connectivity in brain.These neuroimaging studies would help further clarify the pathophysiological mechanism of cognitive dysfunction in T2DM.

Brain connectivity;Diffusion tensor imaging(DTI);Functional magnetic resonance imaging(fMRI);Type 2 diabetes mellitus(T2DM);Cognitive dysfunction

R587.1

A

1003—6350（2016）04—0597—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.028

2015-12-22)

湖南省自然科学基金(编号：14JJ2086)；湖南省高等学校科学研究重点项目(编号：14A126)；湖南省衡阳市科学技术发展计划项目(编号：2014KJ32)；湖南省普通高等学校教学改革研究项目(编号：2011-202)

刘进才。E-mail：comeback2020@163.com