重视药物性肝损伤免疫机制的研究

陈成伟



重视药物性肝损伤免疫机制的研究

陈成伟

200235上海南京军区临床肝病研究中心

近年来，特异质性药物性肝损伤(IDILI)的免疫学机制倍受关注。本次会议首日，第一个主题就围绕“药物再激发的危险性”展开。而药物再激发反应所致肝损伤正印证了DILI的免疫机制，是由记忆性T细胞介导的一个经典的免疫记忆反应；另一方面，尽管继续药物治疗，轻度的特异质性药物反应(IDRs)通常可自愈，被认为是机体的适应性反应，可能涉及记忆性T细胞的清除。如再次用药后未迅速激发，可能表明记忆性T细胞缺乏、清除或者失能，同时也清除了免疫记忆。

当前新药成功研发为许多难治疾病患者带来了新的曙光，但随之而来的药物不良反应，尤其是药物再激发(rechallenge)性肝损伤常导致治疗中断、甚至灾难性后果。特别是治疗性蛋白开发和审批越来越普遍，其为肠外给药，无“首过效应”，药代动力学知之甚少，半衰期长。就临床而言，如何认识再激发反应的危险性、如何识别治疗中止时机、如何权衡患者的利益/风险比是面临的挑战。从根本来看，重视DILI的免疫学机制的研究，规避特定的人类白细胞抗原(HLA)基因，寻求免疫适应和免疫耐受可能是最终的出路。

药物是小分子物质，可作为半抗原与肝脏蛋白共价结合，形成免疫原性的药物-蛋白加合物，或直接刺激T细胞识别启动T细胞介导的免疫反应。早在1973年，就发现一种与蛋白质共价结合的活性代谢产物是引起小鼠对乙酰氨基酚(APAP)肝毒性的原因，其不但与ALT和AST升高有关，且与肝细胞坏死程度相关。……