免疫介导的特异质性药物性肝损伤1例

王晶　李捍卫　孟宪梅　任丽梅　武金宝　周怡



免疫介导的特异质性药物性肝损伤1例

王晶李捍卫孟宪梅任丽梅武金宝周怡

患者，女，46岁，主诉：反复乏力纳差2年余。诊疗经过：患者于2012年7月，因乳腺增生，口服中药9 d后，感乏力，纳差，食欲下降，就诊我院化验肝功能提示：TBil 29.3 μmol/L，DBil 15.0 μmol/L，ALT 1280 U/L，AST 462.5 U/L，GGT 115.4 U/L，ALP 167 U/L，IgG 15.36 g/L，IgA 4.01 g/L，IgM 165 g/L，自身免疫肝炎抗体：抗核抗体着丝点型(1∶80)阳性，余阴性，诊断为药物性肝炎，并给予保肝降酶治疗，2012年8月肝功能恢复至正常，2012年9月，患者口服保健品后，感乏力，化验肝功能：TBil 21.3 μmol/L，DBil 14.4 μmol/L，ALT 1248.8 U/L，AST 864.6 U/L，GGT 101.1 U/L，ALP 148 U/L，IgG 13.35 g/L，IgA 1.30 g/L，IgM 1.0 g/L，自身免疫肝炎抗体：抗核抗体：着丝点型(1∶40)阳性，余阴性。再次保肝降酶治疗后，肝功恢复。2012年11月，患者自觉周身不适，就诊于解放军第302医院，化验肝功：ALT 90 U/L，AST 62 U/L，GGT 59 U/L，ALP 78 U/L，余正常。自身免疫肝炎抗体：抗核抗体：着丝点型(1∶320)，抗线粒体抗体：++，抗重组M2融合蛋白抗体：+++，免疫球蛋白正常，腹部CT提示：肝右叶下段钙化灶、脾大，行肝穿提示：肝细胞较弥漫水样变性，少数肝细胞脂肪样变性，散在点灶状坏死，凋亡小体易见，肝窦内混合性炎性细胞浸润，易见吞噬色素颗粒的库普弗细胞，汇管区扩大，纤维组织轻度增生，大量混合性炎细胞浸润，较易见吞噬细胞色素颗粒的吞噬细胞，轻度界面炎，考虑为亚急性或慢性药物或环境类药物性肝损伤，G2S1，予保肝治疗，病情好转，出院。2013年2月，2013年9月，2014年4月，出现3次病情反复，复查肝功能均异常予保肝治疗，肝功正常，2015年1月，患者再次感乏力，就诊于首都医科大学附属佑安医院，化验肝功能：TBil 168.2 μmol/L，DBil 103.9 μmol/L，ALT 213.9 U/L，AST 482.8 U/L，GGT 457.2 U/L，ALP 319 U/L，自身免疫肝炎抗体：抗核抗体：着丝点型(1∶320),抗线粒体抗体：1∶320，IgG 17.7 g/L，IgA 2.67 g/L，IgM 1.52 g/L。并行肝穿病理提示：肝小叶结构存在，小叶有点灶状坏死，局部窦内细胞增多，仅可见3个汇管区少量炎细胞浸润，界面炎不明显，小胆管有变性坏死，其中一汇管区小胆管消失，考虑轻度慢性肝炎，G1S1，可能为药物性肝损伤。患者反复检查：抗HAV IgM、HEV IgM、HBsAg、抗-HCV、EB-IgM、CMV-IgM均阴性。

讨论美国胃肠病学会(ACG)在2014年6月制定并发表了全球首个药物性肝损伤诊断和治疗指南[1]，新版指南指出，导致 DILI 的常见原因有处方和非处方药物、草药和食品添加剂,并将药物性肝损伤(DILI)分为两型: 固有性 DILI(intrinsic drug-induced liver injury) 和特异质性 DILI。在人或动物模型中使用足够高剂量的药物可导致肝损伤，并有剂量依赖性，为固有性 DILI的特点。特异质性 DILI分为两种亚型：过敏性和非过敏性。过敏性 DILI发病过程是获得性免疫系统参与的，具有典型特征是潜伏期短、再次接触时快速复发。非过敏性 DILI是直接由药物的生化损伤肝脏造成的，获得性免疫不参与其致病过程[2]。本病例患者有口服中草药首次产生药物性肝损害，后再次服用保健品快速复发，考虑患者为特异质型DILI，且患者发病时免疫球蛋白明显高于正常，考虑患者发病过程为获得性免疫参与，故诊断为特异质过敏性DILI。

免疫因素如何导致 DILI 发病的证据较少。有学者认为，药物在肝脏中，经过CYPs 酶催化的羟化过程形成活性代谢产物，部分活性代谢产物结合于CYP s的活性中心，其他的活性代谢产物离开活性中心，共价结合于肝脏其他活性蛋白。在易感人群中，免疫系统把药物形成的加合物识别为“异己”，且这一过程没有受到抑制时，免疫攻击表达“异己”抗原的细胞，故DILI 的关键环节是免疫反应诱导的，这一学说恰恰解释了特异质性药物性肝损伤的发生和严重程度与药物的剂量无关。形成特异抗原的免疫反应需要一段时间，故从开始用药与疾病的发病之间具有数周至数月的延迟期。停止用药后，免疫反应失去了靶向目标，肝脏炎症可逐渐恢复。再次用药因免疫记忆存在导致肝损伤复发，且潜伏期缩短，肝脏的炎症较前加重[3]。Han 等[2]提出，DILI发病时，免疫过程是线粒体在药物诱导下发生氧化应激反应，并促使大量炎症因子的释放，进一步调控T细胞活化。并指出，当肝细胞首次暴露于同一药物时，药物或其代谢产物通过线粒体应激激活细胞的适应性信号通路，帮助肝细胞应对持续性的药物作用。大部分患者中，肝细胞受到了适应性信号通路活化保护，适应药物的影响，不发生肝损伤。受到遗传或环境因素的影响部分患者的适应性通路不堪重负，持续摄入的药物可能导致肝细胞对固有免疫和适应性免疫的敏感性增加。因此，药物作为半抗原被加工、递呈给抗原、递呈细胞的人类白细胞抗原(HLA) 分子，导致CD8+细胞活化，从而导致表达半抗原的肝细胞凋亡。

临床上，如何鉴别药物诱发的自身免疫性肝炎(druginduced autoimmune hepatitis，DI-AIH) 、免疫介导的DILI(immune mediated drug-induced liver injury，IM-DILI)和AIH合并 DILI特别困难。存在自身免疫反应的疾病不一定都是自身免疫性疾病。自身免疫反应和自身免疫性疾病关系不是十分明确。有学者将自身免疫性肝炎(AIH)和药物性肝损伤的关系分为 3 类：免疫介导的DILI(伴自身免疫现象的 DILI)指由药物所引发的肝损伤，并具有AIH 特征，自身抗体阳性、免疫球蛋白高、肝组织界面炎明显为其主要临床表现；第二类是药物介导的 AIH：患者在发病前没有或仅有轻度的AIH，在使用可疑的药物后，诱导出现或加重 AIH；第三类是合并 DILI的AIH：已诊断为AIH患者，同时并发DILI，鉴别诊断需要靠肝组织活检[4]。药物是AIH比较的常见触发因素之一，药物也是IM-DILI与DI-AIH发病病因，临床上需谨慎鉴别，如在女性患者DILI的血清中检测出抗核抗体(ANA)，应进行肝活检区分是AIH还是DILI。本例患者既为女性患者，有服药史，有自身抗体阳性、免疫球蛋白高、故不能排除AIH，或DI-AIH，故行肝组织活检，第一次提示轻度肝组织界面炎，第二次提示界面炎不明显，小胆管有变性坏死，考虑患者药物性肝损伤可能大，故考虑患者目前诊断为免疫介导的DILI(伴自身免疫现象的 DILI)，但仍需要长期随访。

药物诱发的自身免疫性肝炎、免疫介导的DILI和 AIH合并DILI，均有免疫因素参与疾病的发生发展过程，其病理生理机制可能存在共性，但目前对此研究较少，尚无实验研究说明免疫反应所致肝损伤机制，仍需继续探索。

[1]Chalasani NP，Hayashi PH，Bonkovsky HL，et al. Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology． ACG Clinical Guideline: the diagnosis and management of idiosyncratic drug-induced liver injury． Am J Gastroenterol，2014，109: 950-966.

[2]Han D，Dara L，Win S，et al． Regulation of drug-induced liver injury by signal transduction pathways: critical role of mitochondria． Trends Pharmacol Sci，2013，34: 243-253.

[3]周璐，王邦茂.药物性肝损伤的免疫学研究进展. 胃肠病学， 2014，19：641-643.

[4]Weiler-Normann C，Schramm C. Drug induced liver injury and its relationship to autoimmune hepatitis. J Hepatol，2011，55 ：747-749.

(本文编辑：茹素娟)

014030包头医学院第二附属医院内蒙古消化病研究所(王晶，孟宪梅，任丽梅，武金宝，周怡)；解放军第三○二医院肝硬化诊疗中心(李捍卫)

任丽梅，Email：wangjinghappy2004@126.com

2016-03-09)