甘露聚糖结合凝集素与糖尿病的研究进展*



·综述·

甘露聚糖结合凝集素与糖尿病的研究进展*

温楚玲 综述，王燕△审校

(广东医学院微生物学与免疫学教研室，广东东莞 523808)

关键词:甘露聚糖结合凝集素；糖尿病；胰岛素抵抗

糖尿病是一种严重影响人类生命健康的疾病。随着社会经济的发展、人们生活方式的改变(能量摄入增加和运动减少等)及人口老龄化，糖尿病的发病率逐年上升，已成为严重的社会公共卫生问题。甘露聚糖结合凝集素(MBL)是固有免疫系统补体中的重要一员，主要由肝细胞合成，作为急性期反应蛋白分泌入血。近年来，随着MBL相关研究的逐步深入，其与糖尿病的关系备受关注。为深入了解MBL在各型糖尿病发生发展中的作用，特综述如下，为糖尿病的预防、治疗及预后提供新的思路和方法。

1MBL结构和功能

MBL属于C型凝集素超家族中胶凝素家族成员，具有“郁金香”样结构，类似补体C1q。成熟MBL肽链有4个结构域，自N端至C端依次为富含半胱氨酸的N端区、胶原样区、颈区和C端糖识别区。完整的人MBL分子是由同质三肽链结构亚单位组成的寡聚体，多至六聚体，只有高聚体MBL分子才具有生物学活性。作为一种钙依赖性糖结合蛋白，MBL可选择性识别多种病原体表面的糖结构，包括D-甘露糖、L-盐藻糖、N-乙酰葡萄糖胺、N-乙酰甘露糖胺等，通过凝集素途径以不依赖抗原抗体反应和经典途径的方式激活补体系统，从而发挥溶菌、溶细胞、介导炎症、免疫调节作用，还可与吞噬细胞表面胶凝素受体结合介导调理作用，清除免疫复合物和凋亡细胞等。Nakamura等[1]研究结果表明MBL以Ca2+依赖的方式结合微生物来源和凋亡细胞来源的DNA和RNA片段，促进吞噬细胞对其内吞。MBL还具有诱导细胞凋亡的作用，雷艳梅等[2]发现MBL通过上调U937细胞表面Fas受体的表达从而诱导其凋亡。

2MBL与糖尿病

2.1MBL与1型糖尿病(T1DM)T1DM是一种由T细胞参与介导的自身免疫性疾病，具有显著的遗传特点，在一系列环境诱因(如食物成分、化学因素、微生物感染等)的作用下，导致以胰岛β细胞进行性损害，引发胰岛素分泌绝对不足，而引起高血糖的内分泌代谢疾病。一些研究发现T1DM患者血清MBL高表达，且与其并发症发生密切相关。Ostergaard等[3]研究结果表明T1DM小鼠模型中MBL表达增加，且与其血糖水平升高相一致。Sildorf等[4]报道T1DM患者MBL 水平高于其兄弟姐妹，且伴随T1DM特异性细胞因子(IL-1β、IL-12、IL-18和TNF-α)高表达，提示天然免疫系统和MBL在T1DM发生发展中的作用不容忽视。Hansen等[5]发现T1DM患者血清MBL高表达，认为MBL诱导的补体激活可能参与糖尿病肾病的发生机制，且与其严重性密切相关。Pavlov等[6]发现MBL及其激活的补体途径在急性以高血糖为主要诱因的血管功能障碍和心肌病中发挥重要的作用。有关T1DM患者体内MBL的表达水平，亦有学者持有不同的意见和研究结果。Roos 等[7]认为MBL水平的降低作用于胰岛素信号受体，引发胰岛素抵抗(IR)，进而导致T1DM发生，另外MBL还与糖尿病肾病的发生发展密切相关。由此可见，MBL与T1DM及其并发症密切相关，但在T1DM及其并发症发生发展过程中MBL的表达水平和作用机制尚存在争议，需进一步研究。

2.2MBL与2型糖尿病(T2DM)在糖尿病患者中T2DM占90%以上，其发病率在欧美及亚非地区均呈逐年增高趋势，尤以发展中国家的增加速度更快，据不完全统计，预计到2025年部分地区可能增至170%，并呈现大范围流行态势。T2DM的发病机制主要为IR与胰岛β细胞分泌功能受损，二者相互依存、相互作用。近年来研究结果表明MBL在T2DM中发挥着重要作用。秦映芬等[8]发现T2DM患者血中MBL水平显著降低，尤以合并大血管并发症的患者更为明显，从而提示MBL是糖尿病合并血管并发症的危险因素之一，与病情进展密切相关。陈竹雨等[9]研究结果表明T2DM的发生与MBL Exon I基因突变无直接因果关系，但MBL水平低下可能会加重T2DM的病情。另有学者发现T2DM组血清MBL水平高于健康组[10-11]，此与上述研究结果不一致。MBL个体差异性大[12]，且是一种急性期反应蛋白，在应激状态，如病原微生物感染、炎症、外科手术等，其浓度可升高2～3倍[13]。MBL水平差异可能与基因、环境及饮食习惯等因素有关。糖尿病肾病是糖尿病的重要微血管并发症。武晓慧等[14]发现T2DM患者血清MBL水平升高，与尿膜攻击复合物呈高度正相关，提示MBL途径补体激活可能与糖尿病肾病的发生及进展密切相关。Guan等[15]研究结果表明糖尿病肾病患者血清MBL水平远远超过健康人，MBL可作为糖尿病肾病的独立风险因子，提示MBL可能参与糖尿病肾病的发生机制。综上所述，MBL可调控T2DM及其血管并发症，利用MBL进行临床干预及调控，将为T2DM及其并发症的治疗开辟新的途径，从而提高T2DM患者的生命质量。

2.3MBL与妊娠期糖尿病妊娠期内分泌的改变已成共识，期间雌孕激素的作用，可使胰岛增大，β细胞增生，胰岛素分泌逐渐增高，形成高胰岛素血症，但通常情况下，胎盘可同时分泌相应激素对抗胰岛素的异常增高作用，引发周围组织对胰岛素反应的敏感性下降，即IR。妊娠期存在IR是一种生理性适应性改变,可显著影响妊娠妇女的三大物质代谢过程,表现为葡萄糖摄取和利用减少，以维持母体一定的血糖水平，满足胎儿生长和母体中枢神经系统对血糖水平的依赖作用；脂肪分解和氧化增加，可为机体提供足够的能量来源；蛋白质分解减少，可以满足胎儿生长的需要。然而，伴随妊娠期进展，如果IR程度增加，而胰岛素分泌代偿不足，则机体将出现妊娠期糖尿病(GDM)。

在GDM形成IR过程中，糖脂代谢异常，蛋白(如C-反应蛋白[16])水平改变，以及相关细胞因子、炎症因子调节机制的改变均参与其中[17]。文献[18]在研究MBL与IR的相关性时提出，MBL作为一种重要的免疫调节因子，其表达水平的降低与炎症因子TNF-α等的增高密切相关，两者可共同促进IR，参与GDM的发生发展过程。袁静等[19]也发现，MBL基因突变所引发的MBL低表达，可经TNF-α作用触发IR，最终引起GDM。GDM孕妇血清中可能存在着低水平的MBL，当MBL水平低下时，MBL途径功能减弱，大量的炎症因子被激活和释放，引起IR和糖脂代谢紊乱；GDM的糖脂代谢紊乱和IR又可加重免疫和炎症反应。另外，MBL基因的多态性可与其他炎症介质一起或独立作用，使机体处于慢性低度炎症状态，进而参与GDM的发生发展过程[20]。由此可见，如能提高妊娠妇女体内的MBL水平，则有可能通过减少炎症因子数量而减轻IR，最终达到防治GDM的作用。

3展望

MBL在炎症反应中发挥重要作用，它调控和制约着众多的炎症因子，导致IR和糖脂代谢紊乱，与糖尿病的发生发展密切相关。到目前为止糖尿病还没有一个特别好的诊疗和预测指标，MBL检测方法简单，费用低廉，实验稳定性好，如果通过大样本的实验可以证实MBL与糖尿病的关系，MBL将为糖尿病的诊疗和预测提供一个可行性和适用性较高的新指标，为临床快速诊断带来巨大帮助。那么究竟是什么原因引起糖尿病患者血清中MBL水平变化，为什么糖尿病患者血清中MBL水平高低与糖尿病患者预后关系密切，有关此方面的研究还有待进一步深入探索。

参考文献

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(收稿日期：2015-10-22)

DOI:10.3969/j.issn.1673-4130.2016.04.034

文献标识码：A

文章编号：1673-4130(2016)04-0512-03

基金项目：广东省卫生厅资助项目(A2014471)；广东医学院大学生创新实验项目(2014ZZDS006)；广东医学院大学生创新创业训练计划项目(XJ105711405)。

作者简介：温楚玲，女，本科在读，主要从事临床免疫学研究。△通讯作者，E-mail：309863005@qq.com。