糖尿病前期和牙周炎的相互关系

黄艳丽　郭维华　田卫东

口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院创伤与整形外科（四川大学） 成都 610041

糖尿病前期和牙周炎的相互关系

黄艳丽郭维华田卫东

口腔疾病研究国家重点实验室 华西口腔医院创伤与整形外科（四川大学） 成都 610041

糖尿病前期是从早期代谢异常到糖尿病的过渡期，牙周炎是发生在牙周组织的慢性感染性疾病。糖尿病前期和牙周炎之间存在着相关性，即糖尿病前期增加牙周炎的发病率及其严重程度，牙周炎亦加重糖尿病前期的严重程度，牙周炎治疗可以有效改善糖尿病前期患者的糖代谢。氧化应激和细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α以及白细胞介素-1β和6，可能是影响这两种疾病发生发展的关键环节。肥胖和年龄是这两种疾病的共同危险因素，可促进这两种疾病同时发生发展。本文主要就糖尿病前期与牙周炎相关性及可能作用机制进行阐述。

糖尿病前期； 牙周炎； 机制； 危险因素

美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）[1]指出，糖尿病前期为血糖超过正常值，但尚未达到糖尿病诊断标准，包括空腹血糖受损（impaired fasting glucose，IFG）和葡萄糖耐量减退 （impaired glucose tolerance，IGT）。2009年，ADA[2]颁布的糖尿病前期诊断标准为：IFG为空腹静脉血糖5.6～6.9 mmol·L-1，IGT为糖耐量试验（glucose tolerance test，GTT）后2 h血糖为7.8～11.1 mmol·L-1。2010年，《中国糖尿病防治指南》[3]的诊断标准为IFG是指空腹血糖≥6.1 mmol·L-1，＜7.0 mmol·L-1，IGT为GTT后2 h血糖为≥7.8 mmol·L-1，＜11.1 mmol·L-1。中国医学会糖尿病分会[4]在对全国14个城镇4万多20岁以上的人群进行调查的中发现，中国的糖尿病患病率为9.17%，糖尿病前期患病率为15.15%。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能紊乱是糖尿病前期发生发展的直接原因，预计2030年，全世界将有超过4.7亿的糖尿病前期患者，每年有5%～10%糖尿病前期患者转化为糖尿病[5]。

牙周炎是多种细菌引起的慢性感染性疾病，是引起成年人牙体缺失的主要原因[6]。牙周病是人类口腔健康的三大疾病之一，在中国的发病率高达70%～90%[7]。大量的流行病学调查、临床研究及试验室研究[8-9]显示，牙周炎与糖尿病和心血管疾病间存在着相互关联；但是，关于牙周炎与糖尿病前期的关系，目前的研究还比较少且观点不一。糖尿病前期和牙周炎为常见病，因此有必要对这两种疾病的关系及可能的相互作用的机制予以综述，为预防这两种疾病提供理论依据。

1　概述

1.1糖尿病前期患者的牙周情况

研究显示，糖尿病前期与牙周炎患病率有一定的关联。Javed等[10]为了探究血糖水平对牙周的影响，采用血红蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）和空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）这两项临床指标来筛选糖尿病前期患者，并将FBG水平在100～125 g·L-1之间或HbA1c≥5%的75例纳入糖尿病前期组；FBG＜100 g·L-1且HbA1c＜5%的150例纳入非糖尿病前期组，记录并比较边缘性骨吸收情况，菌斑指数（plaque index，PI）、探针出血（bleeding on probing，BOP）、探针深度（probing depth，PD）和附着丧失（attachment loss，AL）。结果显示，前者反映牙周症状的各项指标均较后者严重，两者间差异有统计学意义，提示糖尿病前期可能增加牙周炎患病率及严重程度。Tesseromatis等[11]为探究高血糖对牙龈组织病理学的影响，分别从高血糖和血糖正常的大鼠中获取牙龈组织，经比较发现，前者牙龈组织切片中可见牙龈上皮增生、局部血管再生、炎症细胞浸润和部分主动脉血管壁增厚。他们认为，这提示高血糖可以改变牙周组织的结构形态，促进牙周炎发生发展。

1.2牙周炎患者的糖尿病前期情况

研究显示，牙周炎可以增加糖尿病前期患病率及其严重程度。Saito等[12]选择193名日本男士，年龄在50～54岁之间，对所有人进行口服糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT），分析其牙槽骨吸收量与牙根长度的比值与OGTT结果的关系。结果显示：人群中IGT人数与糖耐量健康人数的比值与牙槽骨吸收量有关，且该比值与牙槽骨吸收量成正比；在牙槽骨吸收最严重的人群中，IGT与糖耐量正常的比值为4.27，说明随着牙周炎严重程度增加，糖尿病前期的患病率随之增加。在横断面研究中，Lim等[13]在探究韩国人群中胰岛素抵抗和牙周炎的关系时发现：在围绝经女性人群中，牙周炎可以增加个体的胰岛素抵抗程度，差异有统计学意义；同样，胰岛素抵抗程度严重的围绝经女性的牙周炎更为严重。这提示，牙周炎可以增加前期糖尿病患病率及其严重程度。

1.3牙周治疗对糖尿病前期患病率及其严重程度的影响

Giblin等[14]为探究在糖尿病前期和牙周炎共存状态下，非手术牙周治疗对患者IGT的影响，比较治疗前后IFG、IGT、HbA1c、PD、AL和PI等指标，结果显示非手术牙周治疗可改善患者的牙周症状，明显降低血液中HbA1c的水平。他们认为，牙周治疗有利于改善糖尿病前期的糖代谢状况。Alshehri等[15]在探究龈上洁治以及龈下刮治和根面平整术（scaling and root planing，SRP）对糖尿病前期患者牙周状态和血糖水平影响中，通过问卷调查的方式，记录50例糖尿病前期患者的性别、年龄、受教育水平、糖尿病前期病程、接受过的治疗、口腔卫生状态等信息。结果显示，SRP可明显地改善糖尿病前期患者的牙周炎症状况，但是对FBG无明显影响。牙周治疗对牙周炎有明显的效果，对于糖尿病前期患者的糖代谢也有一定的影响，但是目前尚存在一定的争议，还有待于深入的研究。

2　氧化应激

糖尿病前期患者血糖水平升高，长期的高血糖可诱发氧化应激；牙周炎作为一种慢性感染性疾病，也可诱发氧化应激；因此，有理由相信氧化应激与糖尿病和牙周炎的发生发展均有关联。

2.1糖尿病前期与氧化应激

氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时体内活性氧族（reactive oxygen species，ROS）产生过多，氧化系统和抗氧化系统失衡导致组织损伤的一种状况[16]。长期慢性的高血糖状况可通过多种途径诱导氧化应激，各个途径之间又可相互作用，将氧化应激恶性放大[17]。Maschirow等[18]发现糖尿病前期人群体内的氧化应激标志物较健康人群高，氧化应激标志物可作为诊断糖尿病前期的临床指标。他们认为，氧化应激与糖尿病前期的发病存在关联。糖尿病前期伴有胰岛素抵抗，血液中胰岛素水平明显升高[19]。高血糖可损伤胰岛细胞，而胰岛细胞分泌的胰岛素参与能量代谢，这对于调解血糖水平有重要的作用。临床研究[20]证实，氧化应激在胰岛素抵抗中发挥重要作用。在胰岛素抵抗状态下，组织或细胞对胰岛素的敏感度降低，诱发糖代谢紊乱，导致血糖水平升高。

2.2牙周炎与氧化应激

氧化应激与牙周炎也存在着一定的关联。牙周致病菌及其相关产物可促进肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）-α和白细胞介素（interleukin，IL）-8等细胞因子的产生，上述细胞因子可促进中性粒细胞增殖并刺激中性粒细胞分泌大量的ROS；ROS可直接对牙周组织造成损坏，或激活核因子（nuclear factor，NF）-κB等相关信号转导通路，导致牙周组织吸收破坏[21-22]。除了局部氧化应激可以破坏牙周组织外，全身氧化应激与牙周炎的发生发展也有一定的相关性。Liu等[23]为了探究牙周炎与全身氧化应激的关系，检索2014年10月份之前关于全身氧化应激和牙周病相关的文献，通过Meta分析比较牙周炎人群与健康人群血液中的氧化应激标志物的表达水平。结果显示，牙周炎患者较健康人群的总抗氧能力明显减弱，氧化应激相关的脂质过氧化物和一氧化氮表达增加。这说明，牙周炎的发生发展可能与全身氧化应激有关。

3　细胞因子

近年来，有关牙周炎与血液中炎症细胞因子关系的研究初步显示了牙周炎可导致全身处于一种炎症状态，炎症细胞因子与糖尿病前期的发生发展也密切相关，因此，细胞因子可能是联系这两种疾病的纽带。

3.1细胞因子与糖尿病前期

3.1.1TNF-α TNF-α是介导多向炎症反应和免疫调节反应的细胞因子，具有广泛的生物学活性。

TNF-α与干扰素-γ的协同作用可以激活钙离子通道，导致胰岛β细胞线粒体功能紊乱，激活其蛋白酶，致胰岛β细胞出现程序性死亡[24]。

3.1.2IL-1β IL-1β可以参与免疫炎症反应，与胰岛β细胞的功能和程序性死亡有关。IL-1β可以激活促丝裂原激活蛋白激酶，影响NF-κB信号转导通路，激活诱导性一氧化氮合酶产生大量的一氧化氮。一氧化氮可干扰电子转移，抑制线粒体中腺苷三磷酸的合成，从而促进细胞因子的表达[24]。加入IL-1β受体拮抗剂或加入IL-1β抗体，均可以减弱胰岛的炎症反应，使血糖水平恢复正常，胰岛素敏感度增加[25]。

3.1.3IL-6 IL-6是一种多效应细胞因子，以自分泌和旁分泌作用于局部，在炎症反应、免疫调节和自身免疫性疾病的发生中起重要的作用。IL-6参与调节组织的胰岛素抵抗，是胰岛素抵抗的标志物。Sarvas等[26]为了探究IL-6调节组织胰岛素抵抗及其在胰岛素敏感度中的作用，他们通过文献检索和分析发现：IL-6不仅可诱导胰岛素抵抗，也可改善组织的胰岛素敏感度；IL-6在胰岛素抵抗方面的作用是相互矛盾的。探究IL-6参与调节胰岛素抵抗及其对胰岛素敏感度影响的机制，对于寻找治疗胰岛素抵抗的新方法至关重要。

3.2细胞因子与牙周炎

牙周炎可以使机体血液中细胞因子的质量浓度升高。在横断面的流行病学调查研究当中，Nakajima等[27]将78名牙周炎患者与40名牙周健康者对比后发现，前者血液中IL-6和TNF-α均高于后者。Reis等[28]在排除了吸烟、系统性疾病、妊娠和抗生素等影响因素后发现，龈沟液中IL-1α、IL-1β、IL-6以及TNF-α的质量浓度与牙周炎的炎症程度成正相关。研究[29-30]发显示，牙周致病菌及其产物可以进入血液循环系统转移到肝脏和心脏等部位，影响胰岛细胞和肝脏的功能，增加胰岛素抵抗，升高血糖水平。

4　共同的危险因素

糖尿病前期和牙周炎不仅相互影响，而且还存在着共同的危险因素。

4.1肥胖

肥胖是影响人体健康的一种慢性疾病。临床研究和基础研究[31-32]均发现肥胖和牙周炎有相关性。有学者[33-34]针对肥胖和牙周炎的关系从不同的角度对其进行了系统的分析发现，肥胖和脂肪细胞因子可以加重牙周炎的发生发展。肥胖可以诱发免疫缺陷导致宿主对感染的免疫反应衰弱，从而导致组织受损[35]。肥胖不仅与牙周炎相关，与糖尿病前期也有很大的关系。有学者[36]根据ADA的诊疗标准来筛选糖尿病前期患者，追踪7～8年后发现，肥胖是影响糖尿病前期向糖尿病转化的重要因素，肥胖与牙周炎和糖尿病前期均有很大的关联性，为这两种疾病重要的危险因素。

4.2年龄

糖尿病前期人群的年龄较非糖尿病前期人群的高，差异有统计学意义[36]；因此，对于中老年人更应该预防这两种疾病的发生发展，做到早发现早诊断早治疗。有学者在观察884例不同年龄段牙周炎患者的患病率时发现：随着年龄的增加，牙周炎的患病率也随之增加；牙周炎在各个年龄组均可发病，但更常见于成年人和老年人；因此，应该加强口腔保健，以预防牙周炎发生，定期检查筛查糖尿病前期，做到早发现早诊断早治疗。

5　展望

综上所述，糖尿病前期可以影响牙周炎发生发展；反之，牙周炎也会影响糖尿病前期的发生发展，氧化应激和细胞因子作为两者的关键环节，对两种疾病的发生发展有重要的作用。目前关于两者的研究，大部分还处于临床和流行病学研究阶段，还应深入对机制的研究，为预防这两种疾病的发生发展提供依据，为探索其新的治疗手段提供理论依据。当下牙周治疗已经成为控制牙周炎症的重要手段，同时抗氧化疗法也将成为治疗与预防这两种疾病发生发展的重要手段。

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（本文采编 王晴）

Relationship between prediabetes and periodontitis

Huang Yanli, Guo Weihua, Tian Weidong.
(State Key Laboratory of Oral Diseases, Dept. of Traumatic and Plastic Surgery, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, China)

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(8412786).

Prediabetes is a metabolic abnormality, and periodontitis is a chronic infection caused by bacteria and is characterized by the destruction of periodontal tissues. Clinical and epidemiological studies show that prediabetes and periodontitis are related. Prediabetes may increase the prevalence rate and severity of periodontitis, and periodontitis could aggravate the severity of prediabetes. Moreover, periodontal therapy could improve the glucose homeostasis of prediabetes. Both diseases may involve oxidative stress and inflammatory cytokines, including tumor necrosis factor-α, interleukin(IL)-1β, and IL-6. Obesity and age are common risk factors that promote the onset and development of the two diseases. In this paper, the correlation and interaction mechanism between prediabetes and periodontitis are reviewed.

prediabetes； periodontitis； mechanism； risk factor

R 781.4

A [doi] 10.7518/gjkq.2016.06.019

2016-01-23；

2016-06-06

国家自然科学基金（81271119，81271095）

黄艳丽，住院医师，硕士，Email：duzuiniu@126.com

田卫东，教授，博士，Email：drtwd@sina.com