影响棕色脂肪组织产热活性因素的研究进展

袁慧琦，侯少贞

(广州中医药大学，广东广州 510006)



影响棕色脂肪组织产热活性因素的研究进展

袁慧琦，侯少贞*

(广州中医药大学，广东广州 510006)

全球性肥胖流行问题愈发严峻，而脂肪组织本身可能是解决这个问题的关键。人和哺乳动物体内存在两种脂肪组织，发挥着截然相反的作用。与白色脂肪组织存储机体过剩的能量不同，棕色脂肪组织中存在独特的解偶联蛋白，能将脂肪酸氧化磷酸化，释放热能，增加能量消耗。因此，通过激活棕色脂肪组织产热，加速体内储存的脂质氧化磷酸化，成为了一种新的预防和治疗肥胖的手段。论文阐述影响棕色脂肪产热活性的因素以及相关机制，旨在为肥胖的治疗提供新的思路和方向。

肥胖；棕色脂肪组织；产热；解偶联蛋白1

肥胖及其相关代谢疾病已经成为了一个全球性的问题。目前全球有超过15亿的超重和肥胖人口，预计到 2030年超重人群将增加到21.6亿，肥胖人群将增加到11.2亿[1]。随着肥胖发病率的增高，与肥胖相关疾病如心血管疾病、2型糖尿病、高血压、异常脂蛋白血症、骨关节炎、中风和癌症风险也明显增加，加重了国家卫生经济负担。目前，肥胖已成为21世纪人类面临的最严峻的公共卫生危机之一，并且缺乏有效的防治手段。

1　棕色脂肪组织与肥胖

1.1棕色脂肪组织概述

1.2棕色脂肪组织产热机制

BAT通过适应性产热来调控全身能量代谢，位于线粒体内膜的UCP1是决定BAT功能的关键因素。在白色脂肪细胞中，电子传递链把H+泵出到线粒体内膜外，从而产生H+跨线粒体内膜的势能，在偶联状态下，势能驱使H+通过三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)合成酶回到线粒体基质中,导致势能转化为化学能，用于合成ATP。而在棕色脂肪细胞中，UCP1在线粒体内膜上有特殊的专用通道，通过这个通道，使电子传递链泵出的H+直接通过该通道流回线粒体内，导致跨线粒体内膜的质子电化学梯度消失，故腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)不能进行磷酸化形成ATP，即物质氧化磷酸化与ATP生成脱偶联，而成为产热过程。因此BAT是消耗能量的组织，激活BAT可增加能量支出，具有潜在的抵抗肥胖的作用。Virtanen K A等[2]对健康成年人进行PET-CT扫描，以其中1例受试者的数据进行估计，其锁骨上的BAT为63 g，如果这些BAT完全活化，每年能消耗4.1 kg体重。另有研究估计若充分活化，则约50 g BAT所消耗的能量相当于成年人每天能量消耗的20%[3]。

随着成人体内证实存在有活性的棕色脂肪，棕色脂肪的研究又进入众学者关注的焦点。本文将阐述影响棕色脂肪产热活性因素的研究进展，旨在为肥胖等代谢疾病的治疗提供新的思路和方向。

2　影响棕色脂肪产热活性的因素

2.1基于交感神经系统调节棕色脂肪产热的活性物质

当中枢神经系统受到刺激时，交感神经末梢释放去甲肾上腺素作用于棕色脂肪细胞的β3-肾上腺素能受体，与Gs蛋白偶联激活腺苷酸环化酶(adenylate cyclase,AC),使细胞内的第二信使环磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)浓度增加，激活cAMP依赖的蛋白激酶A(proteinkinase A,PKA)，使敏感脂酶磷酸化，将棕色脂肪细胞中储存的甘油三酯分解为甘油和脂肪酸，而后者被运输进入线粒体产热。

交感神经系统(sympathetic nervous system,SNS)，通过肾上腺素信号通路作用，是经典的BAT调节器。能作用于该通路任何一个环节的物质或刺激都能起到调节BAT活性的作用。寒冷是激活BAT最有力的生理刺激。在棕色脂肪活性低下的健康受试者中，通过每天在17℃的环境下冷暴露2 h，6周后，其棕色脂肪活性明显增强[4]。然而，冷暴露同时也会增强食欲甚至会产生心血管风险，因此，通过冷暴露激活棕色脂肪产热很难达到减肥的目的。除寒冷刺激外，有许多内源性的激素及一些激动剂也是通过交感神经系统调节BAT的产热活性。

2.1.1温度感受器受体激动剂寒冷对BAT的作用是通过体表刺激感觉神经元上的瞬时受体电位(transient receptor potential,TRP)通道开始的[5]。哺乳动物体内存在多种感受外界温度变化的温度敏感性瞬时受体电位通道，通过使用TRP激动剂可以模拟寒冷激活BAT的效果。瞬时受体电位V型(transient receptor potential vanilloid,TRPV)是瞬时受体电位离子通道家族的一员。瞬时受体电位通道香草醛亚型-1(transient receptor potential vanilloid type 1,TRPV1)可以被一些辛辣刺激成分激活，如辣椒素。通过对小鼠灌胃给予辣椒素，几小时内能增加全身的能量消耗，激活交感神经系统[6]。并且这些反应能被β-肾上素能受体抑制剂或者TRPV1基因缺失消弱[6],表明辣椒素正是通过激活TRPV1，刺激交感神经系统增加棕色脂肪活性。除了辣椒素以外，薄荷叶中的薄荷醇，可通过激活瞬时受体电位阳离子通道亚科8 M成员(transient receptor potential cation channel subfamily M member 8,TRPM8)活化BAT产热[7]。

人的任何方面的能力都是在实践活动中形成和提高的。综合实践活动是《基础教育课程改革纲要》所规定的小学至高中的必修课程。然而，广大农村中学语文实践活动却极少开展，甚至空缺。

2.1.2β3-肾上腺素能受体激动剂β3-肾上素能受体(β3-adrenoceptor,β3-AR)存在于人类棕色脂肪细胞、白色脂肪细胞、膀胱等组织表面。通过使用β3-AR激动剂，激活肾上腺素能信号，增加BAT的产热活性，将成为治疗代谢疾病最有前景的手段之一。

米拉贝隆是一种用于治疗膀胱过度活动症的β3-AR激动剂，具有较好的口服生物利用度。Cypess A M等[8]在12名健康男性受试者中口服米拉贝隆200 mg和安慰剂，通过使用PET-CT技术，检测静息代谢率来反映BAT活性，发现米拉贝隆组BAT的代谢活性与安慰剂组相比明显升高。

β3-AR刺激导致BAT活化，但是对于β3-AR激动剂的使用也存在许多争议。即使是选择性较高的β3-AR激动剂如CL316、243或L-796568对人类BAT活性几乎没有作用[9]。因缺乏高选择性的β3-AR激动剂，使用β3-AR激动剂将会对一些非靶器官如心脏血管等其他组织产生副作用[10]。

2.1.3中链甘油三酯中链甘油三酯被认为具有预防和治疗肥胖的潜能，许多研究结果表明动物和人类摄入中链甘油三酯或中链脂肪酸能减少体重和脂肪含量。Zhang Y等[11]将30只C57BL/6J雄性肥胖小鼠分为2组，分别给予含中链甘油三酯或长链甘油三酯的高脂饲料12周，发现中链甘油三酯组的BAT重量以及每平方毫米的棕色脂肪细胞数量明显增加，棕色脂肪细胞内脂滴减小，UCP1表达升高。其机制可能是通过中链甘油三酯刺激交感神经系统，产生更多的去甲肾上腺素，从而激发BAT的产热活性。另有研究表明，过食会导致交感神经活性增加[12]，从而增加每日的能量消耗，这可能就是其中的脂肪酸的作用。因为当BAT活性增加时，储存于棕色脂肪细胞脂滴中的甘油三酯被分解后释放出脂肪酸，脂肪酸被运输进入线粒体产热或者进入细胞核内促使UCP1和PPAR-γ的共同激活物1α(peroxisome proliferators-activated receptor-γ coactivator-1α,PGC-1α)等基因的表达增加，而UCP1和PGC-1α可激活BAT的活性，因此，也有研究表明脂肪酸自身的激活可显著增加UCP1的亲和力，导致解偶联作用的增加[13]。

2.1.4腺苷A2A受体激动剂去甲肾上腺素是交感神经释放的主要递质，除此之外，交感神经系统还可在分解ATP时释放一种腺苷的辅递质[14]，该递质也可由棕色脂肪自分泌或旁分泌。腺苷A2A受体是人类和鼠类BAT中最丰富的腺苷受体。研究发现[15]，腺苷主要是通过A2A受体与Gs偶联活化腺苷酸环化酶,使细胞内cAMP浓度增加，从而活化BAT产热。这区别于去甲肾上腺素作用的β3-AR。药理性抑制或基因敲除A2A受体将导致BAT依赖的产热减少，而注射A2A激动剂后能显著增加全身氧气消耗，在没有改变运动活性的情况下，达到去甲肾上腺素激发的最大效果的70%。同时，腺苷能信号与经典肾上腺素能信号通路之间存在交互作用，共同增加BAT活性。

2.1.5神经肽研究发现，下丘脑背内侧核(dorsomedial hypothalamic nucleus,DMH)对BAT产热有深刻的影响，而神经肽(neuropeptide,NYP)是存在于DMH中的一种神经化学物质，是胰多肽家族中可以调节食欲的生物多肽。在交感神经系统中，NYP是在应激条件下，由交感神经终端和肾上腺髓质释放，作为去甲肾上腺素的辅递质。与急剧应激下，与去甲肾上腺素迅速释放不同，NYP是在持续应激下，以一种更为缓慢的方式释放。Vahatalo L H等[16]在NYP过表达的转基因小鼠上发现BAT类似于WAT在棕色脂肪细胞中出现浅色液泡，在电子显微镜下观察到脂肪含量增加。而线粒体大小和结构正常，但UCP1 mRNA的表达显著降低。而特异性敲除小鼠下丘脑背内侧核的NYP后，小鼠肩胛间区BAT的UCP1表达明显增高，既可以抵御寒冷又可以抵抗高脂饮食诱导的肥胖[17]。NYP是通过抑制脑干的交感神经输出神经元，使β肾上腺能感应迟钝而抑制BAT的生热作用[16]。

2.2基于非交感神经系统调节棕色脂肪产热的活性物质

除通过经典的交感神经系统调节BAT产热活性外，还存在许多激素或生物小分子，它们可能间接通过或者不通过交感神经系统，而直接影响BAT中与产热相关的关键基因如UCP1，PGC-1α等的转录或表达，从而影响BAT的产热活性。其中UCP1水平的高低可直接反映棕色脂肪的产热活性，正是由于UCP1的解偶联作用，把原本用于合成ATP的势能转变成热能耗散，才赋予BAT独特的产热功能。除UCP1外，PGC-1α在诱导BAT产热耗能过程中发挥了重要作用。PGC-1α可调控线粒体合成，促进脂肪酸氧化及线粒体的解偶联呼吸。因此，凡是能够引起UCP1和PGC-1α表达发生改变的物质,都可能影响BAT的活性，如甲状腺素、胰岛素、皮质酮等。

2.2.1甲状腺激素及其衍生物甲状腺功能减退的哺乳动物将会导致深度体温过低和冷暴露下迅速死亡，主要是由于在缺乏足够的甲状腺激素的情况下，BAT对去甲肾上腺素的刺激迟钝[18]。体内循环中的激素原甲状腺素(thyroxine,T4)可以在棕色脂肪中激活成三碘甲状腺原氨酸(thyroid hormone triiodothyronine,T3)，这一过程通过2型脱碘酶(deiodinase type 2,D2)完成。BAT中的D2可以由交感神经系统释放的去甲肾上腺素(norepinephrine,NE)激活，因此交感神经对甲状腺激素介导的BAT产热非常重要。研究表明，交感神经系统释放的去甲肾上腺素和甲状腺激素可协同促进由UCP1介导的线粒体解偶联的适应性产热。去甲肾上腺素与甲状腺激素之间的协同作用首先是在甲状腺功能减退的大鼠中发现的，Bianco A C等[19]发现在甲状腺功能减退的大鼠中,NE单独仅能增加2倍～3倍UCP1的表达,而在补充甲状腺激素的基础上,则能增加18倍～20倍UCP1表达。另外，正常大鼠经口服给予T3也能上调BAT产热[20]。

3,5-二碘甲腺氨酸(3,5-diiodo-I-thyronine,T2)是一种甲状腺激素的衍生物，Lombardi A等[21]使用了甲状腺功能正常，甲状腺功能减退以及T2处理的甲状腺功能减退的大鼠进行试验，发现甲状腺功能低下能抑制BAT的生热作用，而在体给予甲状腺功能低下大鼠T2后，能激活BAT产热和增加神经分布及血管生成。其作用机制可能是通过T2上调PGC-1α的水平，从而激活线粒体的生物合成来增强BAT的活性。

2.2.2胆汁酸除了去甲肾上腺素外，胆汁酸也可以激活D2，这就可以解释为什么胆汁酸在没有大量食物摄入的情况下能增加能量消耗和减少体脂含量[22]。给予天然或者半合成的胆汁酸都能进一步增强BAT中高脂饮食诱导的产热和UCP1上调。胆汁酸的作用由与它结合的膜受体(the G protein-coupled receptor,TGR5)调节。激活TGR5导致第二信使cAMP浓度增加，从而激活D2，将T4分解成T3，增强BAT活性[23]。另一方面，TGR5也可激活诱导小肠释放的肠降血糖素(glucagon-like peptide-1,GLP-1)，能增加BAT中能量消耗[24]。

2.2.3FGF21成纤维细胞生长因子21(fibroblast growth factor 21,FGF21)是一种肝脏来源的内分泌因子，也可以由BAT在冷暴露或肾上腺素刺激后分泌。Hanssen M J等[25]通过对受试者经过不同冷暴露后血浆FGF21水平分析，发现FGF21与冷诱导棕色脂肪的活性正相关。并且在10 d的冷刺激期间，FGF21水平上升，与此同时，BAT的活性增强，表明FGF21是BAT冷诱导的激活剂。

2.2.4糖皮质激素糖皮质激素对BAT产热有复杂的作用。已证明，在BAT细胞，去甲肾上腺素诱导UCP1 mRNA表达上调，可被内源性糖皮质类激素所抑制。另有研究发现，使用糖皮质激素作用于棕色脂肪细胞后，其特异性的功能基因-UCP1水平出现下调[26]，Soumano K等利用HIB-1B棕色脂肪细胞作为模型，在加入甲状腺激素刺激诱导UCP1的表达，2 h后再加入地塞米松，发现地塞米松并不影响UCP1 mRNA的积累，表明糖皮质激素是直接抑制UCP1的转录；相反，当给予药物抑制棕色脂肪细胞的糖皮质激素活性后，其功能基因UCP1表达量会显著性地增加[27]，提示糖皮质激素是抑制棕色脂肪功能的重要因子。

2.2.5性激素在一项回顾性分析中，涉及1 972名的患者。PET-CT扫描结果显示，和男性相比，女性体内棕色脂肪组织覆盖的区域较大、活化水平较高。最近一项研究检测了260名受试者上半身的BAT的质量和活性，发现BAT活性和质量在女性和年轻男性较年老者高[28]。以上研究表明BAT的活性存在性别差异，其原因可能与性激素有关。

Rodriguez A M等[29]报道结果显示，暴露于睾丸激素的BAT内的脂滴数量更少、体积更小，且对UCP1的mRNA表达的抑制呈剂量依赖性，而这些作用能被雄性激素受体拮抗剂氟他米特逆转。而经过黄体酮和17β-雌二醇处理的棕色脂肪细胞脂滴数量更多，体积更大，低浓度的黄体酮能刺激去甲肾上腺素诱导的UCP1 mRNA的表达。这似乎能解释BAT活性的性别差异性。然而，对于性激素对BAT生理机能的影响也存在一定的争议。有研究证明在UCP1的启动子上存在一种雄性激素的反应元素，表明雄性激素对UCP1的表达有直接的促进作用，而研究发现在暴露于睾丸素的条件下，UCP1 mRNA的表达下调。另外，17β-雌二醇在一些报道中[30]认为对BAT活性有刺激作用，而在另一些报道中[31]则认为对BAT活性有抑制作用，甚至没有作用[29]。这些矛盾可能是由于动物或细胞模型选择上的差异造成的。

2.2.6鸢尾素动物试验发现，运动可通过增加线粒体活性来增加大鼠BAT的产热，这是因为运动可促进骨骼肌分泌一种叫做鸢尾素的激素。鸢尾素是第一个鉴定出来的PGC-1α依赖的骨骼肌分泌因子，由膜蛋白Ⅲ型纤连蛋白域蛋白(fibronectin type Ⅲ domain containing 5,FNDC5)分泌，可以激活棕色脂肪组织的产热功能。研究表明[32],仅纳摩尔的水平可上调原代白色脂肪细胞UCP1的表达高达50倍，促进白色脂肪棕色化，增强呼吸作用。

2.2.7利钠肽利钠肽(natriuretic peptide,NP)是心脏释放的血流动力平衡因子。NP能通过上调UCP1表达增加线粒体的生物合成和解偶联呼吸激活棕色脂肪细胞。同时NP可以诱导白色脂肪棕色化，通过与特殊的受体(atrial natriuretic peptide receptor A,NPRA)结合，而NPRA在细胞内具有鸟苷酸环化酶活性，产生第二信使cGMP，从而激活cGMP依赖的蛋白激酶PKG，PKG可以激活丝裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,p38α MAPK)，增加线粒体的生物合成和解偶联呼吸链。有研究发现[33],由于NP作用的通路下游p38αMAPK与经典的肾上腺能通路一致，因此NP可与β-AR激动剂产生协同作用，增强棕色脂肪活性。

3　小结

长期能量摄入和消耗不平衡是导致肥胖的主要原因。预防和治疗肥胖可从限制能量摄入和增加能量消耗两个方面入手，而从限制能量摄入的方面干预肥胖对于严重肥胖患者不易做到，因此，人们更寄希望于从增加能量消耗角度来治疗肥胖。棕色脂肪组织是哺乳动物非战栗性产热的主要来源，通过线粒体内的解偶联蛋白将脂肪酸氧化分解产热，增加全身能量消耗。以往认为棕色脂肪组织只存在于啮齿类动物及人类新生儿中，直到2009年，在《新英格兰杂志》上连续发表的几篇论文证实了在成人体内仍存在有生理活性的棕色脂肪组织，这为通过刺激BAT产热来治疗肥胖和改善代谢提供了可能。交感神经系统是棕色脂肪组织产热活动经典的调节器，许多物质都是通过刺激交感神经系统增加BAT活性，如β3-肾上腺素能受体激动剂、神经肽等；除刺激交感神经外，有些物质是通过诱导产热基因UCP1和PGC-1α的表达在下游直接增加BAT产热，如鸢尾素、利钠肽等。除以上内源性的激素或小分子外，一些外源性的物质也具有类似效应。Zhang Z等[34]发现小檗碱能增加线粒体的数量，诱导激活和产热有关的基因，提示小檗碱可增强BAT的活性。

综上所述，成年人存在有活性的BAT为肥胖治疗提供了新的方向，增加BAT的产热活性有望为肥胖的防治提供新方法和思路。但高代谢率的棕色脂肪组织需要更多的氧气和营养供应，这可能会导致其他器官负担加重。因此在多大程度上活化棕色脂肪组织，以及活化的安全性、有效性和特异性仍需要大量动物和临床试验来尝试。总之，对棕色脂肪的深入研究给肥胖等代谢疾病治疗带来了新的希望，然而使BAT治疗肥胖成为现实，仍需要大量研究来解决这些问题。

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Progress on Factors Affecting Brown Adipose Tissue Thermogenesis Activity

YUAN Hui-qi,HOU Shao-zhen

(GuangzhouUniversityofChineseMedicine,Guangzhou,Guangdong,510006,China)

The global obesity epidemic is increasingly serious,while the adipose tissue itself may be the key to solving it.There are two types adipose tissue in human and mammals,and they play opposite roles.Unlike white adipose tissue stores excess energy,brown adipose tissue has unique uncoupling protein,so it can oxidative phosphorylate fatty acid,then release heat,and increase energy consumption.Therefore,it becomes a new means to prevent and treat obesity by activiting brown adipose tissue thermogenesis,then speeding the oxidative phosphorylation of fat. In present review,we explicated the factors that affect brown adipose tissue thermogenesis activity and related mechanisms,aiming at providing a new method and direction for the treatment of obesity.

obesity;brown adipose tissue;thermogenesis;uncoupling protein 1

2016-04-17

国家自然科学基金项目(81303281)；广东省优秀青年教授项目(A1-AFD015141Z0203)；广州中医药大学优秀青年学者科研基金项目(QNJJ201305)

袁慧琦(1991-)，女，湖南怀化人，硕士研究生，主要从事代谢疾病研究。*通讯作者

S852.21

A

1007-5038(2016)10-0098-06