糖尿病肾病凝血功能变化与心脑血管疾病关系的研究进展

张　倩综述　田风胜 审校

cztianfsh@sian.com



糖尿病肾病凝血功能变化与心脑血管疾病关系的研究进展

张倩综述田风胜*审校

cztianfsh@sian.com

【摘要】糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)的严重慢性微血管并发症，是终末期肾病较为常见的病因。DN凝血功能异常会增加心脑血管疾病风险，早期发现及干预可以减少血栓形成和心脑血管疾病的发生。西医常以抗血小板、抗凝药物防治血栓形成，但缺少大量前瞻性研究，且副作用较多，中医药对防治血栓和降低副作用具有明显优势。

【关键词】糖尿病肾病；血栓前状态；中西医结合治疗

糖尿病(DM)是导致全球慢性肾脏病(CKD)流行的主要病因，CKD患者心血管疾病发生率远高于普通患者，心血管疾病在CKD患者死因中所占比例高达50%[1]，凝血功能异常对此起重要作用。因此，延缓DN进展、改善DN凝血状态对防治心脑血管疾病的发生具有重要意义。临床上，西药抗凝效果较好，但不良反应较多，中药单味和组方防治血栓形成也有肯定疗效，且副作用少，中西医结合对治疗DN血栓形成可优势互补。现将有关临床研究进展综述如下。

1DN的病变特点

DN的病理改变，早期主要为肾小球肥大，肾小球和肾小管基底膜增厚及系膜区细胞外基质进行性聚积；后期为肾小球、肾小管间质纤维化，最终导致蛋白尿和肾衰竭[2]。DN的发生与遗传易感性、凝血机制失调、高血糖氧化应激、C肽减少、非酶糖化和多元醇代谢旁路、糖基化终末产物及其受体、蛋白激酶C等机制相关；血管内皮损伤、血小板活性增强、凝血因子异常活化、抗凝和纤溶作用减弱以及血液流变性改变等所致凝血功能增强和血栓形成，可增加DN心脑血管疾病发生的风险。

2DN凝血功能变化

DN 患者常存在血栓前状态(PTS)，又称血液高凝状态，其由多种因素引起机体抗凝、凝血及纤溶功能失调，并伴有血管内皮功能障碍和血小板等相关因子以及血液流变学变化[3]。高凝状态的直接后果是引起血栓形成，成为心脑血管事件发生发展的关键环节。

生理状态的血管内皮细胞兼有抗凝和促凝两种特性，在内皮细胞保持完整的情况下，以抗凝为主，但当内皮细胞受损时，则以促凝为主。DN时血管内皮细胞在高血糖、氧化应激、炎症反应等的刺激下受损，致血浆内皮素(ET)含量升高，通过强烈缩血管作用，促进血液高凝[4]；由内皮细胞合成的血管性血友病因子(vWF)，在内皮细胞损伤时释放入血，成为血管内皮受损的标志[5]，主要介导血小板与血管内皮黏附，促进血栓形成；血浆凝血酶调节蛋白(TM)亦由血管内皮细胞合成，也是血管内皮细胞损伤的指标[6]，参与血管内凝血调节过程。血小板在DN高凝过程中也起重要作用，当血管内皮受损后，内皮下胶原暴露，激活血小板，使血小板的粘附、释放、聚集等功能增强，加剧微血管的缺血、缺氧和内皮损伤，诱发血液高凝以及血栓形成，此时的血小板平均体积(MPV)增大和血小板体积分布宽度(PDW)增加[7]，血小板α-颗粒膜蛋白(CD62P或GMP-140)和溶酶体膜糖蛋白通过分泌及伪足断裂等释放入血，参与机体内凝血和血栓形成，并介导多种白细胞黏附而导致组织病理损伤[5]。DN高凝与凝血因子和纤溶密不可分，血管内皮细胞受损后，随着血小板黏附于局部，凝血因子浓度和活性升高，从而启动内源性和外源性凝血系统，使血浆凝血酶原时间(PT)和活化部分凝血活酶时间(APTT)缩短[7]；纤溶系统作用降低，纤维蛋白凝块难以降解，纤维蛋白原(Fib)、D-二聚体水平升高，从而有利于肾小球内微血栓形成，加速肾小球病变。而抗凝物质活化蛋白C(APC)水平和活性降低，凝血酶-抗凝血酶复合物(TAT)作用减弱。

近年来，血栓弹力图(TEG)在外科手术、创伤、监测抗血小板药物疗效、指导临床输血和协助诊断某些凝血、纤溶相关疾病及病程发展等方面取得很大发展[8]。TEG以数字形

式反映血液是否存在高凝，用图形方式反映血凝块的坚固性和弹力度及纤维蛋白形成速度和溶解状态，是诊断高凝状态的可靠方法[9，10]，可用于评估DN患者血液高凝和血栓形成。一般认为TEG参数R值(反应时间)、K值(凝固时间)低于正常下限和/或Angle角值(血凝块聚合速度)和MA值(最大振幅)高于正常上限，可判断为其血液存在高凝状态。

3DN高凝因素与心脑血管疾病

高血糖、高血脂，血小板功能亢进，血液流变学改变等因素引起止血、凝血、抗凝、纤溶功能失调，易导致血栓形成，增加心脑血管事件发生的风险。在DN所致终末期肾病患者中,心脑血管疾病又常常成为其死亡的主要原因[11]，CKD患者死因由心血管疾病引起所占比例高达50%[12]。微量白蛋白尿最初被认为是预测糖尿病患者肾功能不全的信号，后来证实其与心脑血管疾病、外周动脉疾病的风险增加有关[13]。DN不同阶段存在不同程度蛋白尿，不仅可以反映肾脏异常渗漏蛋白，而且也是整个血管系统改变的征象，并认为是动脉病变的“窗口”，是肾脏和心血管系统改变的早期指征[12]，可作为心血管疾病和病死率的预测因素[14]。内皮细胞功能紊乱和慢性炎症状态可能与微量白蛋白尿形成机制和心血管疾病如动脉粥样硬化有关[13]。慢性炎症状态不仅在DN发病过程中发挥重要作用，而且参与了动脉粥样硬化的全过程，成为心力衰竭和慢性肾病共同的重要机制[15]。如血清超敏C反应蛋白(hs-CRP)是一种炎性反应的急性时相蛋白，参与局部或全身炎性反应，损伤血管内皮细胞，降低内皮型一氧化氮合酶的表达及生物活性，参与氧化应激，刺激血管内皮释放炎性因子，激活凝血系统和补体系统，导致机体凝血和纤溶系统平衡失调，引发血管病变，还与糖尿病大血管并发症的发生、发展相关；又如核因子κB，参与氧化应激和炎性反应，参与糖尿病微血管、大血管并发症的发生、发展；还有白细胞介素-6(IL-6)和TNF-α，IL-6血液水平升高与肾小球基底膜增厚呈正相关，同时还能作用于血管内皮细胞，诱导其表达黏附分子和促凝因子，促进血管内血栓形成，增加毛细血管通透性，促进DN的发生、发展[16]；TNF-α增加可直接对肾小球及肾小管造成损伤，引起蛋白尿，也可促进淋巴细胞趋化因子的形成和细胞间黏附因子-1的表达[17]。因此，研究DN患者高凝因素，并积极采取有效的措施进行干预，对于减少DN患者心脑血管疾病的发生及延缓DN的进展有重要意义。

4针对DN高凝状态的中西医治疗

4.1西药治疗

西药治疗血栓前状态(PTS)以抗血小板、抗凝和溶栓为主，临床常用阿司匹林、氯吡格雷、替罗非班等以减少动脉血栓形成；也用低分子量肝素、普通肝素和华法林等抗凝，主要用于治疗静脉血栓的血液瘀滞和高凝状态。

阿司匹林为血栓素 A2(TXA2)抑制剂，通过抑制血小板环化酶(COX)，阻止TXA2的生成，达到抗血小板聚集作用。主要用于无阿司匹林过敏或未接受溶栓、抗凝治疗的心、脑血管动脉血栓疾病的一、二级预防；也可用于行冠脉旁路移植术患者，风湿性二尖瓣病变合并心房颤动患者，以及既往体循环栓塞史的患者[18]。但对阿司匹林过敏者、活动性消化性溃疡、出血体质、严重心、肝、肾功能衰竭者忌用。

氯吡格雷为二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗药，抑制ADP与血小板膜受体结合,从而阻滞ADP介导的血小板聚集[19]。主要用于预防和治疗心、脑及其它动脉循环障碍性疾病，其预防心血管疾病效果优于阿司匹林(325mg/d)，同时对消化道刺激较少。禁用于过敏者、溃疡病患者及颅内出血患者。

替罗非班为血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa(GPⅡb/Ⅲa)受体抑制剂，可阻滞纤维蛋白原配体与GPⅡb/Ⅲa受体结合，阻滞血小板聚集和血栓形成的“最后共同通路”[19]。常与肝素联用，适用于不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗塞患者，预防心脏缺血事件。对该药物过敏及有出血倾向者不用。

抗凝药物以华法林为代表。华法林为维生素K拮抗剂，其结构与维生素K相似，可竞争性抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止其还原成氢醌型维生素K而产生抗凝作用，但对已活化的凝血因子无影响，该药物起效慢，但作用持续时间较长[20]。主要用于防治血栓栓塞性疾病。妊娠期妇女及有出血倾向、肝肾功能不全者禁用。

虽然上述抗血小板抗凝治疗药物的疗效已得到公认，但仍存在一些问题，如出血、阿司匹林抵抗等，调查结果表明，有5.5%-61%的使用者存在阿司匹林失效，4%-30%的缺血性血管疾病患者未能从氯吡格雷治疗中获益[21]。因此，寻找新的安全有效的抗血小板药物或能改善抗血小板药物抵抗的治疗方法显得尤为重要。中药、中药制剂和中成药等可使DN患者PTS治疗获益增加。

4.2中医药治疗

目前的主要学术观点认为，PTS与中医学中的血瘀证关系密切，具有共同的病理基础，即浓、粘、聚、凝，且同时存在血液流变学、血小板聚集性、血凝等理化指标的异常表现。药理研究证实，活血化瘀类中药，主要通过抑制血小板聚集、促进纤维蛋白溶解、改善微循坏、降低血液黏稠度等途径，实现改善DN患者血液高凝状态。

4.2.1单味中药或其有效成分：目前研究证实，水蛭可抗凝、抗血栓，改善DN患者内皮功能，降低尿微量白蛋白，提高肾内皮滤过功能[22]。川芎所含的主要生物碱川芎嗪，能在降低蛋白尿的同时，保护血管内皮细胞，改善肾脏局部血流动力学异常，延缓DN的进展；川芎中另一有效成分阿魏酸钠不仅对TXA样物质生成有抑制作用，而且其酚羟基结构可以清除自由基，防止血管内皮脂质过氧化损伤，同时抑制血小板聚集及血栓形成[23]。灯盏花素中的总黄酮为蛋白激酶(PKC)抑制剂，可以抑制血小板聚集，减少微循环障碍，并可清除氧自由基，阻止细胞过氧化，保护血管内皮[23]。中药三七也可以抑制血小板聚集、改善微循环[24]。另有报道赤芍、丹参、玄参、大黄、红花均有明显抑制血栓形成的作用。大黄还可显著降低血栓长度；红花对内源性、外源性凝血系统均有抑制作用；赤芍有抗凝作用，可能使凝血酶原时间延长[25]等。

4.2.2复方制剂及中成药：丹蛭降糖胶囊：方朝晖等[26，27]研究显示该胶囊通过改善脂代谢紊乱，拮抗血小板聚集，减少血栓调节蛋白水平，降低全血黏度，保护血管内皮功能而实现对患者PTS和血管内皮损伤的干预，尤其对“气阴两虚夹瘀型”患者效果显著。

通心络胶囊：可以调脂、抗凝、增加纤溶活性、改善血管内皮功能，同时抑制炎性细胞聚集，溶解纤维蛋白，有抗血小板聚集和抗血栓形成的作用[28]。

桃核承气汤：现代研究发现，其可以抗血小板聚集、缩短凝血酶原时间、降低血液黏度，抑制血栓形成[28]。

5小结

DN患者常呈血液高凝状态，促成高凝状态的各种因素易致心脑血管疾病的发生、发展。西医对PTS主要采用抗血小板、抗凝、溶栓等治疗，不良反应较多，活血化瘀中药通过多靶点、多环节、多途径发挥综合作用，且不良反应较少。所以在应用西药治疗的同时结合发挥中医药优势，使之更有效、更安全地防治DN性心脑血管病和其它血栓性疾病。

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张倩(1988—)，女，汉族，硕士研究生，研究方向：中西医结合糖尿病及其慢性并发症防治

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作者简介：本文

[中图分类号]R587.2

[文献标识码]A

[文章编号]1005-1740(2016)01-0069-03

本文2015-09-24收到，2015-12-12修回