苦参碱及其制剂的研究进展＊

和 欢，尚新悦，宋少江

（沈阳药科大学中药学院 沈阳 110016）

苦参碱及其制剂的研究进展＊

和 欢，尚新悦，宋少江＊＊

（沈阳药科大学中药学院 沈阳 110016）

苦参碱是从中药苦参中分离得到的天然产物，临床上主要用于慢性病毒性肝炎的治疗。目前主流的苦参碱制剂类型包括注射剂、栓剂、胶囊剂和片剂，处于研发状态的剂型有靶向制剂、缓控释制剂和透皮吸收制剂。对临床常用的苦参碱制剂进行科学的优化和新剂型的研发，可以显著性提高苦参碱的生物利用度。药物新剂型的研发和新材料的应用，可以扩大苦参碱制剂的临床应用，从而增强苦参碱制剂的临床疗效。这些对中药单体化合物苦参碱的研究及其制剂的开发具有积极作用。基于以上研究，笔者对苦参碱药理活性、制备方法和制剂的研究情况做一总结，以期为今后苦参碱的开发到其制剂的研究提供参考。

苦参碱 制剂 研究进展

1 苦参碱的来源

苦参是豆科植物苦参（Sophora flavescens Ait.）的干燥根。明代李时珍曾在《本草纲目》言：“苦以味名，参以功名”。苦参也是常用蒙药之一，其主要功效为化热、调元、燥“黄水”、表疹，治疗瘟病初期、风热、麻疹、风湿性关节炎等病症，具有清热燥湿，杀虫、利尿的作用。苦参异名为苦骨、川参、凤凰爪、牛参等，分布于全国除青海、新疆外的大部分地区，主产于山西、河南、河北等省[1]。国外最早对苦参的研究记录始于20世纪30年代的苏联，国内对其系统研究则始于1972年。1958年苦参碱首次提取、分离和确认，在接下来的几十年里，陆续发现了氧化苦参碱、槐果碱、槐啶碱、异苦参碱等其他生物碱[2]。目前从苦参中分离得到的次生代谢产物主要为生物碱和黄酮两类，此外还有少数酚类、三萜类、苯丙素类、脂肪酸类和氨基酸类成分。国内外的研究重点在于其生物碱成分，现已从苦参植物中提取、分离、鉴定得到的生物碱有苦参碱、氧化苦参碱、异苦参碱、羟基苦参碱、槐果碱、氧化槐果碱等。苦参碱由苦参的干燥根、植株、果实经乙醇等有机溶剂提取制得，一般为苦参总碱，其中以苦参碱、氧化苦参碱含量最高[3]。苦参碱的分子式为C15H24N2O（图1），属于四环的噻嗪啶类，分子骨架可看作2个噻嗪啶的杂体[4]，其它来源为中药苦豆子和广豆根。在苦参碱研究的最初阶段，国外采用含有20%的氧化苦参碱和苦参碱的苦豆子生物碱提取物制成氧化苦参碱片，这种制剂于1988年上市。中国古代主要利用苦参碱的利尿和杀虫作用进行疾病的治疗，近年来逐渐开发出治疗病毒性肝炎、肝纤维化等苦参碱制剂。

图1 苦参碱的分子结构

2 苦参碱的药理作用

苦参碱的药理作用十分广泛，主要有抗肿瘤、抗肝损伤、治疗心脑血管疾病、抗病毒、降血脂、抗炎等药理作用。

2.1 抗肿瘤作用

研究表明，苦参碱能够抑制肿瘤细胞的增殖并诱导肿瘤细胞分化，其机制为苦参碱能够干扰肿瘤细胞周期，抑制肿瘤细胞的端粒酶活性，改变癌基因和肿瘤相关蛋白的表达；苦参碱可以诱导肿瘤细胞凋亡并抑制其自噬，还对肿瘤的侵袭与转移有一定的抑制作用[5]。孟凡等[6]研究苦参碱对肝癌细胞HepG2凋亡和PEG10基因表达的影响，发现在苦参碱的质量浓度大于0.1 g·L-1时具有抑制HepG2增殖的作用，该抑制作用随药物浓度与作用时间的增加而增强；HepG2细胞经苦参碱处理后，其线粒体膜电位明显下降，PEG10基因和蛋白表达水平均下调。此外，苦参碱能调控肝癌细胞HepG2端粒酶的活性并影响其细胞周期，这些作用与苦参碱的抗肿瘤活性密切相关[7]。

2.2 抗肝损伤作用

苦参碱能够抑制乙型肝炎病毒DNA转染过程中细胞分泌的乙肝表面抗原和e抗原，并且该抑制率随药物浓度的增加而上升。苦参碱进入转染细胞后，可以快速的封闭乙肝病毒的DNA遗传信息，进一步破坏乙肝病毒的DNA复制模板，同时改变肝细胞浆的生化特征，抑制乙肝病毒复制而不会造成乙肝病毒变异。苦参碱还可以通过调节人体免疫功能，间接地改善患者的临床症状，促进肝脏功能的恢复[8]。李小花等[9]采用白酒灌胃的方法建立慢性酒精性肝损伤大鼠模型，探讨了苦参碱对慢性酒精性肝损伤模型的作用及可能机制，发现不同剂量的苦参碱可不同程度地提高肝损伤大鼠血清和肝脏中超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶的活力，降低肝损伤大鼠血清和肝脏中丙二醛含量，最终得出小剂量的苦参碱能对大鼠慢性酒精性肝损伤起到保护作用，其抗肝损伤作用机制可能与调节血脂和提高机体抗氧化能力有关。于金华等[10]采用四氯化碳建立肝纤维化大鼠模型，探讨了苦参碱改善肝纤维化的作用机制，发现在肝纤维化不同阶段，血清转化生长因子-β1含量有所不同，其含量与肝组织纤维化程度成正比，苦参碱可能通过抑制过氧化反应所产生的细胞保护和抑制单核-吞噬细胞系统分泌细胞因子来达到抗肝纤维化作用；结果表明苦参碱可延缓肝纤维化进程。

在治疗肝损伤疾病方面，苦参生物碱疗效好、副作用小，与其它药物联用还可提高药效，如：治疗慢性乙肝时可与复方甘草甜素注射液联合使用，治疗慢性丙肝时可与双环醇片或胸腺肽-α1和病毒唑联用，治疗肝纤维化时可与常规治疗慢性乙肝的药物联用[11]。

3 苦参碱的全合成

1965年Mandell[12]合成了总收率为12%的低产率苦参碱。其合成方法为：首先用3-氧-庚二酸二乙酯和丙氨酸酯在无水的苯液中回流反应12 h；其次，生成的中产物在冰醋酸溶液和乙醇溶液中加入亚当氏催化还原，并在高温条件下产生内酰胺化形成单环结构；接着加入氢化钠在苯液中回流4 h，通过狄克曼反应成环，经水解、脱羧得到二环中间产物；最后，二环中间产物与丙烯腈发生Stork烯胺反应得到二元腈衍生物，通过钯催化氰基侧链环合得到苦参碱。该合成路线如图2。

1997年，Fleming[13]首次采用不饱和腈通过分子内加成环合合成苦参碱。其合成路线如图3。

4 苦参碱类衍生物

国内传统治疗方法是用苦参、苦豆子煮水以作为治疗皮肤外用药，现代科学研究发现氧化苦参碱是其发挥作用的主要成分。氧化苦参碱与苦参碱的区别是氧化苦参碱具有特殊的氧结构（图4），由于结构的差异导致药物分子极性的改变，所以氧化苦参碱的作用机制和药理作用比苦参碱更为独特[14]。氧化苦参碱的药理作用包括抗肝炎病毒、抗肝纤维化和肾纤维化、抗肿瘤、调节心血管功能异常和治疗胰腺炎等。氧化苦参碱在临床上主要用于治疗慢性肝炎，如：慢性乙型肝炎、丙型肝炎，治疗肿瘤放化疗引起的白细胞水平低下[15]和重症胰腺炎，还具有肾脏保护作用。

5 苦参碱传统制剂

5.1 注射剂

5.1.1 葡萄糖注射液

苦参碱葡萄糖注射液临床上广泛用于慢性肝炎的治疗，可使人体中丙氨酸氨基转移酶和胆红素恢复至正常水平[3]。赵晨光等[16]以大鼠苦参碱肌肉注射给药方式，研究了苦参碱注射液在大鼠体内的药代动力学，结果发现与口服给药相比，苦参碱注射给药方式的吸收更好。杨善彬等[17]将葡萄糖先高浓度配制以除去热原，再对浓溶液进行稀释，将苦参碱配制为浓溶液，最后将苦参碱浓溶液与葡萄糖稀溶液混合，并采用精滤、灌装封口、灭菌方法制得苦参碱葡萄糖注射液，建立了苦参碱葡萄糖注射液的质量标准。邹意琼等[18]通过正交设计试验法考察苦参碱葡萄糖注射液制备过程中活性炭浓度、溶液pH、抗氧剂这3个影响苦参碱葡萄糖注射液的因素；最终得出结论为活性炭的最佳浓度为0.01%，最合适的pH范围为3.8-4.6，抗氧剂为亚硫酸氢钠。

图2 低产率苦参碱的合成途径

图3 不饱和腈法制备苦参碱的合成路线

图4 氧化苦参碱的分子结构

5.1.2 氯化钠注射液

丁志鸿[19]对确诊为慢性乙肝的患者进行临床用药观察，对照组为水飞蓟素、维生素C、复合维生素B和谷胱甘肽静脉滴注，治疗组为苦参碱氯化钠注射剂经脉滴注，结果发现治疗组乙肝病毒DNA定量、e抗原阴转率、抗HBe阳转率明显高于对照组，说明苦参碱氯化钠注射液可以治疗慢性乙型病毒性肝炎。

5.2 肠溶片

苦参碱注射液的体内消除半衰期较短（t1/2=3.9 h），静脉滴注和肌肉注射时会引起局部疼痛。因此，将苦参碱开发成口服制剂，以达到减轻患者痛苦的用药目的[20]。

沓仁芝等[21]以湿法制粒制备片芯，以欧巴代OY-P-7171为包衣材料制备苦参总碱肠溶片，并对所制片剂进行精密度、稳定性和回收率试验，结果发现相对标准差均小于2.0%，药物的释放度试验表明，苦参总碱肠溶片在肠液中45 min内基本释放完全，而在胃液中则几乎不释放，表明苦参总碱肠溶片制剂符合标准。

5.3 胶囊

张东方等[22]以聚乙二醇400（含2%聚乙醇-6 000，5%甘油）为基质制备苦参碱软胶囊。溶出度试验发现苦参软胶囊30 min即有较好的溶出，表明苦参软胶囊在体外能够快速溶出，有助于苦参制剂生物利用度的提高[22]。郑小林等[23]用自主研制的遥控释药胶囊系统将苦参碱遥控释药胶囊释置于志愿者的近端小肠，实验显示苦参碱在近端小肠定点释放符合二室开放的药代动力学模型，小肠对苦参碱的吸收良好。

5.4 滴丸制剂

苏春梅等[24]研究了苦参碱滴丸的制备工艺，并发现药物与基质配比1：4时，滴速达到每分钟60滴，药液温度90-95℃为最佳制备工艺条件，此工艺不仅所制滴丸圆整度好、丸重差异小、成型率高，而且设备简单、易操作、效率高、成本低，适用于大生产。闫桂珍等[25]比较了苦参碱滴丸与心律宁片抗心律失常的药效，结果发现苦参碱滴丸起效快、用量小，可明显提高药物的生物利用度。

5.5 栓剂

张莉[26]以混合脂肪酸甘油酯为基质制备苦参碱栓剂，进行了基质融化温度、加药温度、灌注温度考察，结果发现栓剂的成型好、表面光滑、工艺简单，适合大生产。邓祥敏[27]以半合成脂肪酸和羊毛脂为基质，采用HPLC法测定栓剂中苦参碱的含量，此方法快速准确、灵敏度高；苦参总碱栓的体外释放实验显示：苦参总碱栓的释放通过非Fick扩散机制，即通过Fick扩散和凝胶骨架溶蚀两种机制形成的混合机制，并以溶蚀性机制为主，其结果符合脂溶性基质的特征。以室温留样观察法考察苦参总碱栓的稳定性，结果发现苦参碱栓剂在存放期间质量基本稳定。

6 苦参碱新制剂

6.1 靶向制剂

6.1.1 脂质体剂

脂质体是一种良好的药物载体[28]，具有靶向性和淋巴定向性，对提高药物的稳定性、降低药物毒性、发挥药物缓释作用均起到很大的作用。脂质体可以作为口服制剂、注射剂和透皮吸收制剂的载体[29,30]。张方宇等[31]首先采用逆向蒸发-短时超声法制备苦参碱脂质体，在苦参碱脂质体的基础上用合成的乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰苦参碱脂质体最终得到乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰的苦参碱脂质体；制得的乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰的苦参碱脂质体形态均匀，包封率48.1%，粒径分布范围80-150 nm，MTT结果显示0.5 mg·mL-1的乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰的苦参碱脂质体对肝癌细胞HepG2的抑制率为51.97%，而苦参碱脂质体对HepG2的抑制率为31.89%，表明乳糖酰磷脂酰乙醇胺修饰的苦参碱脂质体具有较好的抑制肝癌细胞HepG2的作用。赵宁等[32]以1,2-丙二醇为膜柔软剂，采用薄膜分散法制备苦参碱纳米柔性脂质体，制得的苦参碱纳米柔性脂质体外观呈球形，表面电位为48.5 mV，粒径为219.2 nm，其包封率为普通脂质体的1.58倍，与普通脂质体相比，苦参碱纳米柔性脂质体可成为苦参碱的一种新型给药载体。仵文英等[33]用硫酸铵梯度法制备苦参碱脂质体，考察了苦参碱脂质体的粒径、包封率以及体外释放情况，实验结果显示苦参碱脂质体的平均粒径为220 nm，包封率为63.37%，且体外释放规律符合Higuchi方程，说明苦参碱脂质体在体外具有良好的缓释作用。

6.1.2 隐形脂质体剂

隐形脂质体是一种用PEG衍生物修饰的脂质体，又称长循环或空间稳定脂质体。仵文英等[34]采用反相高效液相色谱法测定大鼠血浆和组织中的苦参碱浓度，实验显示苦参碱隐形脂质体的药代动力学行为符合二房室模型，半衰期是苦参碱脂质体的2倍，其药时曲线下面积是苦参碱脂质体的2.3倍，充分说明了苦参碱隐形脂质体可明显改变苦参碱在大鼠血浆中的药代动力学特征以及在组织中的靶向定位特征。仵文英等[35]采用硫酸铵梯度法制备苦参碱隐形脂质体，并测定了隐形脂质体的包封率及体外释放度，实验结果显示制得的隐形脂质体包封率为52.40%，体外释放规律符合Higuchi方程，且苦参碱隐形脂质体在血浆与生理盐水中均有较好的缓释性能。

6.1.3 微粒、微丸制剂

李艳辉等[36]选用氰基丙烯酸正丁酯为载体材料，采用乳化聚合的方法制备苦参碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，结果显示制得的毫微粒形态圆整均匀，算数平均粒径为157.4±22.4 nm，载药量为16.98±0.35%，包封率为84.91±1.76%，体外释放度考察显示苦参碱原料药符合一级动力学方程，释药较快，而毫微粒释药前期较快，后期释药缓慢，可用双指数方程拟合，实验结论为苦参碱毫微粒的体外释药较原料药有一定的缓释作用，其体外释药具有双相动力学的特征。邹东娜等[37]选用牛血清白蛋白V为载体材料，采用复凝聚的方法制备苦参碱白蛋白亚微粒，所制得的苦参碱白蛋白亚微粒形态圆整均匀，亚微粒平均载药量为6.94±0.05%，平均包封率为84.25±0.95%，算数平均粒径为312.6±12.5 nm，苦参碱白蛋白亚微粒体外释放度考察结果显示苦参碱白蛋白亚微粒体外释药曲线可用双指数方程拟和，其释药前期为快速释药，后期缓慢释药。苦参碱白蛋白亚微粒的制备工艺简单易操作，具有稳定理化性质，适用于肝靶向性的苦参碱白蛋白亚微粒的制备。刘梦英[38]以微晶纤维素为主要辅料，以十八醇为隔离衣材料，Eudragit S100 为肠溶包衣材料，制得苦参碱结肠缓释微丸，并用紫外吸收法测定苦参碱结肠缓释微丸的含药量，制得的苦参碱结肠缓释微丸平均包封率为89.98%，平均载药量为22.49%，动物实验表明苦参碱结肠缓释微丸在比格犬体内药代动力学为二室模型，具有一定的缓释作用。

6.1.4 微球制剂

农业机械的价格高昂但使用效率却较低。一般来说，农业机械的成本不低，但在具体使用过程中却容易发生各种问题：一是，农机具可靠性较差、质量不过关，在具体使用过程中易发生故障、造成损失；二是，农业机械与玉米种植的需求不完全匹配，大型机械在较小的玉米田地中无法有效运行，再者，不同种植模式下所种植的玉米植株行间距差别较大，而一些机械在收割行间距大于80cm，小于40cm的玉米植株时确实力有不逮；三是，操作和使用者的技术不过硬，无法充分发挥机械设备的功能。上述原因导致部分农户对玉米全程机械化失去信心。

微球是指药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体，一般制备成混悬剂供注射或口服用[2]。微球的制备是将药物包裹或嵌入载体中，微球的载体包括白蛋白、聚乳酸、壳聚糖等高分子生物可降解聚合物，其粒径的大小决定了微球最终进入脾、肺、肝等人体不同器官，最终达到微球载药系统的靶向作用[39]。刘小平等[40]分别用化学共沉淀法制备磁流体和离子凝聚法制备苦参碱磁性壳聚糖微球，并结合可视优化法对磁流体和微球的制备工艺条件进行分析并预测优化的工艺条件，以达到对苦参碱磁性壳聚糖微球制备工艺的筛选。实验结果显示采用预测条件制备的磁流体平均粒径为152.2 nm，苦参碱磁性微球平均粒径为682.4 nm，其粒径分布均匀。刘丹岩等[41]研究了玻璃体腔注射苦参碱聚乳酸微球的药代动力学特点，实验结果显示给兔的玻璃体腔注入苦参碱聚乳酸微球后，药物在玻璃体内的平均滞留时间为221.64±9.70 h，半衰期为173.77±32.33 h，其中苦参碱聚乳酸缓释微球在玻璃体腔内释药达35天，实验表明苦参碱聚乳酸微球在眼内清除较慢，有较好的体内缓释作用。

6.1.5 纳米粒制剂

纳米粒是指粒度在1-100 nm之间的粒子，纳米给药系统是指以纳米粒子为载体输送系统负载不同的药物，构成不同功能的新型给药系统。纳米给药系统能提高药物的稳定性，降低药物毒副作用，增大难溶药物的生物利用度以及提高药物的缓控释作用，并且具有靶向给药的性质；因此，纳米给药系统在药学领域中具有广阔的应用前景。李艳辉等[42]建立了HPLC测定小鼠血浆和其他组织内苦参碱浓度的方法，研究苦参碱纳米粒在小鼠体内心、肺、肝、肾、脾等不同组织器官中的分布情况；实验对36只小鼠分别给予苦参碱溶液和苦参碱纳米粒，检测各时间点小鼠血浆及组织中苦参碱的浓度，并评价苦参碱纳米粒在小鼠体内的靶向性，结果发现苦参碱纳米粒冻干针剂的肝靶向效率为42.78%，而苦参碱溶液的肝靶向效率仅为21.55%，从实验数据可以得出苦参碱纳米粒冻干针剂的肝靶向性明显大于苦参碱溶液；由摄取率计算可得，苦参碱纳米粒的肝摄取率为6.31%，提示苦参碱纳米粒有较好的肝靶向作用。李凌洁[43]以氰基丙烯酸正丁酯为载体，制备苦参碱聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，结果提示聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒的制备方法简单、可行性好，以氰基丙烯酸正丁酯为载体的苦参碱纳米粒可以提高苦参碱的肝靶向性，降低药物的毒副作用。程远方[44]采用碳二亚胺法将凝集素修饰到纳米粒表面制备凝集素修饰的苦参碱纳米粒，平均粒径234 nm，平均电位为-10.5 mV，其状态澄清透亮，溶液显蓝灰色乳光，福林-酚测定结果显示凝集素修饰的苦参碱纳米粒的修饰率为41.72%，表明凝集素修饰的苦参碱纳米粒对结肠癌细胞的增殖抑制作用强于苦参碱纳米粒，同时对结肠癌细胞HT29有更强的促凋亡和细胞周期阻滞作用；与正常的结肠上皮细胞相比，HT29对凝集素修饰的苦参碱纳米粒的摄取能力更强，以此表明凝集素修饰的苦参碱纳米粒对HT29具有靶向性。

6.2 凝胶剂

凝胶剂是一种由药物与适当基质混合而成，具有凝胶特性的半固体或粘稠状液体的制剂。凝胶剂对皮肤无刺激、异涂展、无油腻感，不仅可避免胃肠道的首过作用，还可以减轻药物的副作用[45]。徐和等[46]以卡波姆-940为凝胶基质，采用动态透析法测定苦参碱凝胶剂的体外释放率，以1、5、10 h累计释放率为指标，实验结果为苦参碱凝胶剂在1、5、10 h内的体外累计释放率分别为10.17±0.35%、74.90±0.70%、94.53±0.74%；通过正交试验考察卡波姆-940、苦参碱、氮酮的用量以及凝胶pH对苦参碱凝胶剂制备的影响，结果表明影响凝胶剂释药的因素按影响力从大到小依次为：卡波姆-940用量、氮酮用量、凝胶pH、苦参碱用量，其最佳工艺条件为卡波姆-940、苦参碱、氮酮的用量分别为1.0、2.0、0.5 g，凝胶剂pH6.8，按此工艺制备的苦参碱凝胶剂具有缓释特性。王淼[47]采用原位凝胶作为载药系统，探究苦参碱磷脂复合物对苦参碱眼部给药系统的作用，在苦参碱磷脂复合物的理化性质研究发现，将苦参碱制成磷脂复合物后，其脂溶性提高了近3倍，脂溶性的提高有效地改善了苦参碱在角膜部位的吸收；苦参碱原位凝胶的体外释放度和离体角膜的渗透性测定结果表明：与普通剂型相比，苦参碱原位凝胶有明显缓释作用，苦参碱的角膜渗透性也得到改善。刘粤疆等[48]以0.2%的结冷胶和0.6%的海藻酸钠作为凝胶基质来制备1.0%的苦参碱眼用原位凝胶，苦参碱眼用原位凝胶的质量控制方法采用HPLC外标法，该方法快速、简单、结果准确可靠，体外释药规律表明该滴眼液具有一定的缓释作用。

6.3 缓控释制剂

普通药物制剂的吸收特性决定了药物吸收后血药浓度会出现谷峰现象，当人体血药浓度较大或人体的生理条件发生变化时，容易引起血药浓度超过药物的中毒剂量发生中毒。考虑到缓释制剂释药缓慢、血药浓度不易发生变化，因此与普通药物制剂相比，缓释制剂在延长药物作用时间、减少毒副反应方面较优。苦参碱在人体内的半衰期较短，导致日服用药物次数增加，不便于临床使用；因此将苦参碱开发成缓控释制剂可以提高药物的生物利用度，方便患者的使用。徐树明等[49]采用流化床包衣法制备苦参碱时控型结肠定位给药微丸，并研究了苦参碱时控型结肠定位给药微丸的体外释药状况，实验发现在模拟的胃肠道pH环境下，优化后的包衣微丸能够延迟释放5 h，最终以恒速在16 h内释放完全。刘丹岩等[50]采用透射电镜观察苦参碱聚乳酸微球的形态，用紫外分光光度法测定苦参碱聚乳酸微球的体外释放情况，结果显示苦参碱聚乳酸微球的算数平均粒径为2.28 μm，微球载药剂量为6.17%，苦参碱聚乳酸微球体外释放总计672 h，累积释放百分率为87.93%，说明苦参碱聚乳酸微球的缓释作用明显，是一种理想的释放模式。谢明全等[51]以壳聚糖、Fe3O4纳米粒为主要材料制备苦参碱磁性缓释颗粒，其药物体外释放符合一级动力学方程，结果显示苦参碱磁性缓释颗粒有较好的缓释效果。

苦参碱类透皮吸收制剂，能避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠道的灭活作用，可以提高苦参碱的生物利用度，降低毒副作用，具有吸收稳定、靶向释药的特点。

6.4.1 醇质体剂

醇质体是一种稳定的透皮吸收的载体，能完整的透过皮肤，特别适用于作为外用给药和透皮给药载体[52]。刘星言等[53]采用卵磷脂和乙醇制备苦参碱醇质体，并考察其对大鼠体外的透皮性能。苦参碱醇质体由10-30 g·L-1的卵磷脂、30%-45%体积分数的乙醇、10 g·L-1的苦参碱和水4种物质组成，采用乙醇注入超声法制备，制得的苦参碱醇质体粒径在一定范围内与乙醇体积分数成负相关，与磷脂质量浓度正相关，从苦参碱醇质体的体外大鼠透皮实验结果可知，苦参碱醇质体24 h透皮累积量与其他剂型相比最大，其数值可达到60.5%，并且苦参碱醇质体没有透皮延迟时间。

6.4.2 微乳制剂

微乳是由水、油、表面活性剂和助表面活性剂按适当的比例混合，自发形成的各向同性、透明、热力学稳定的分散体系，微乳可以零级动力学将所携带的药物透过皮肤进入血液，不仅避免了肝首过效应，而且能够维持血药浓度的稳定[54,55]。曹发昊[56]采用苦参碱1.98 g、Cremorphor CO 40 4.80 g、IPM 1.20 g、蒸馏水10.0 g制备微乳，制得的微乳无色透明，液滴呈球形，其中苦参碱的含量为110.12 mg·mL-1，平均粒径为70 nm，粒径符合微乳粒径的要求；对苦参碱微乳和空白微乳的安全性进行检测，结果显示苦参碱微乳和空白微乳对完整皮肤或损伤皮肤刺激反应均值均小于0.5，即对皮肤没有刺激。苦参碱微乳的透皮吸收能力与透皮速率均优于苦参碱水溶液，且苦参碱微乳的时滞小于苦参碱溶液；本团队采用MTT法考察苦参碱微乳与苦参碱水溶液对小鼠B16黑素瘤细胞的抑制作用，发现苦参碱微乳对小鼠B16黑素瘤细胞抑制作用明显强于苦参碱水溶液，表明苦参碱微乳能够抑制小鼠B16黑素瘤的增殖。综上所述，苦参碱微乳易制备、生物利用度高、稳定性和透皮吸收性好，符合微乳制剂的用药要求。魏红等[57]分别采用小鼠腹腔注射苦参碱和经皮给苦参碱微乳，并用GC-MS法测定小鼠血浆和组织中苦参碱的浓度，计算苦参碱的药动学参数和组织中苦参碱含量，结果发现苦参碱微乳以零级动力学透过皮肤，与苦参碱注射剂相比具有更稳定的血药浓度。苦参碱微乳制剂还能降低四氯化碳导致的肝损伤小鼠血清中丙氨酸转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶的含量，减轻肝损伤程度，表明苦参碱微乳制剂具有较好的保肝降酶作用[58]。

7 展望

天然药物是新药研发的重要途径来源，并且在中药与天然药物活性成分研究与新药研发领域已取得一定成果，开发出了如：青蒿素、紫杉醇、喜树碱、麻黄素、丁苯酞、鱼腥草素等及其衍生物的一系列的新药。中国是一个中药资源非常丰富的国家，很多未开发的中药具有潜在的药理活性研究和临床应用价值，但大部分天然药物的活性成分因缺乏适合其特点的生物活性筛选模型或没有明确分子靶点，无法明确作用机制，也无法遵循现代新药研究从先导物发现、优化到候选药物的主要过程，这使得新药开发受到了很大的制约。中药单体化合物苦参碱到相关制剂的研发是一个漫长的过程，也是一个不断优化与改良的过程，当前苦参碱在临床上应用多为传统苦参碱剂型，这些传统剂型存在生物利用度较低、顺应性较差，并易产生肝肾毒副作用。随着药物新材料与制剂新技术的发展，新剂型得到迅速发展，如：脂质体、微粒、纳米粒。这些新剂型可以较好地控制药物的释放速度，延长苦参碱的半衰期，提高其生物利用度，从而提高临床疗效。相比于传统剂型，苦参碱新剂型具有毒性小、生物利用度高、患者顺应性好等优点，较好地发挥了苦参碱的药用价值。与此同时，新近的研究表明苦参碱具有抗肿瘤以及抗纤维化等药理活性，研究者可以通过新剂型的开发实现上述药理作用的临床应用，为苦参碱的开发利用提供新思路和新方法。从中药苦参中分离得到单体化合物苦参碱，到根据苦参碱的药理活性开发出一系列苦参碱制剂，最后到苦参碱制剂成功地应用于临床，苦参碱制剂的研究历程提示研究者可以结合现代科学技术从传统中药中寻找有效的天然产物，还可以在现有已知天然产物的基础上进行结构修饰和改造，开发出生物利用度更高、成药性更好、临床疗效更显著的中药单体化合物制剂。苦参碱的开发到其制剂的研究与应用对其它中药的研究也具有借鉴价值。

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A Research Progress on Matrine and Its Preparations

He Huan, Shang Xinyue, Song Shaojiang
(College of Traditional Chinese Medicine, Shenyang Pharmaceutical University, Shenyang 110016, China)

Matrine is an effective natural product isolated from the traditional herb, Sophora flavescens, with wide range of pharmacological and clinical effects and treating as the treatment for chronic viral hepatitis in clinic. Currently, the mainstream clinical preparations of matrine involved injections, tablets, capsules and suppositories, while preparations under development included targeting preparations, sustained-release preparations and transdermal drug delivery preparations. Admittedly, It can significantly improve the biological utilization of matrine through the optimization of its clinical preparations for with scientific researches and the development of new dosage forms. While the clinical applications will be expanded and the clinical efficacy of the preparations of matrine enhanced with the development of researches for new dosage forms and drugs and the application of new materials. It may be also benefical to the study of monomer compositions of Chinese material medica, including the development of the preparation of matrine. Rested on the recent studies, pharmacological activities, preparation methods and researches for the preparations of matrine was summarized in this text for providing a reference for developing its preparations in the future.

Matrine, preparation, research progress

（责任编辑：朱黎婷，责任译审：朱黎婷）

10.11842/wst.2016.07.003

R283

A

2016-07-11

修回日期：2016-07-19

＊ 基于中药有效单体成分的新药研究系列讨论-Ⅲ。

＊＊ 通讯作者：宋少江，教授，博士生导师，主要研究方向：天然产物活性成分及活性机制研究。