乌拉地尔致可逆性严重血小板减少1例

张　松，张　扬，杨　芳，钱　琳

(成都中医药大学附属医院：1.重症医学科；2.感染科；3.神经内科；4.肿瘤科，成都 610072)



乌拉地尔致可逆性严重血小板减少1例

张松1，张扬2，杨芳3，钱琳4

(成都中医药大学附属医院：1.重症医学科；2.感染科；3.神经内科；4.肿瘤科，成都 610072)

乌拉地尔属选择性α受体阻滞剂，具有降压作用。自从在我国上市后，其应用越加广泛，既往认为其安全性较好，故其不良反应未得以重视。而本报道发现其有致血小板重度减少的潜在风险，现报道如下。

1临床资料

患者，男，75岁。因“颈椎病”于2014年10月28日在本院骨科行全身麻醉下“颈4/5椎间盘摘除、cage置入+颈6椎体次全切、颈5/6、6/7椎间盘摘除+钛网植骨融合钢板螺钉固定”手术。术后拔管时患者出现呼吸困难，血氧饱和度下降，考虑存在喉头水肿及上气道梗阻，再次行气管插管后转入ICU。既往有2型糖尿病史。否认血液系统疾病、自身免疫性疾病、肝硬化等病史。转入ICU后查血常规、肾功能、DIC全套均无明显异常，予以有创机械通气，抗感染，控制血糖等治疗。患者于11月13日突发胸部撕裂样疼痛、难以忍受，心率增至110次/分，收缩压升至160 mm Hg，行CT检查提示“主动脉夹层 DeBakey Ⅰ型？”。因家属不同意CT血管造影(CTA)，故采取保守治疗。据病情予芬太尼镇痛，比索洛尔、艾司洛尔控制心率，硝普钠、硝酸甘油、苯磺酸氨氯地平、贝那普利、哌唑嗪严格控制血压。12月3日患者再次出现剧烈胸痛，并延伸至腹部，同时心率增至120次/分，血压上升至180 mm Hg。复查血常规示：血红蛋白78 g/L、血小板154×109/L；肾功能示：血肌酐174 μmol/L。因血肌酐及小便较之前明显改变，考虑可能为夹层撕裂层面扩大影响肾脏功能，故予以乌拉地尔起始3 μg·kg-1·min-1泵入联合硝普钠降压。同日，因双侧上肢不对称肿胀，查D-二聚体、纤维蛋白降解产物(FDP)明显上升，而凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、血浆纤维蛋白原(FIB)变化无特殊；血管彩超提示“右侧头静脉稍强回声充填，多为血栓形成”，遵血管外科意见予依诺肝素(3 000 iu 1次/天)、地奥司明(500 mg 2次/天)、前列地尔(20 μg 1次/天)。持续用药至12月5日，复查血小板、D-二聚体、FDP均下降，其中血小板仅有95×109/L，降幅最大，而PT、APTT、FIB无特殊变化。考虑肝素相关性血小板减少症，随即停用依诺肝素。停用后血小板计数仍呈进行性下降，分别于12月18日、24日查血小板示62×109/L、34×109/L。12月24日查骨髓象示：巨核细胞呈轻度增生、产板大致正常；外周血未见红细胞碎片。检查自身免疫抗体谱及脾脏均无异常。在排除严重出血及感染可能后，对药物说明书进行了全面检索，并发现极个别病例在用乌拉地尔时可出现血小板减少，随即停用，因无出血倾向并未输注血小板。分别于12月26日、28日查血小板示57×109/L、88×109/L。因停用乌拉地尔后血压难以控制，再次予以乌拉地尔联合降压，12月29日查血小板又降至67×109/L，停用后1周查血小板又升至115×109/L。后家属出于经济因素考虑放弃治疗，患者死亡。

2讨论

主动脉夹层(aortic dissection,AD)属临床急重症，其起病急、进展快、并发症重、病死率高。如果未及时进行治疗，容易导致动脉的分离延伸、破裂及出血。有研究显示，1/3的急性AD患者在最初的24 h内死亡，1/2的患者将在48 h内死亡[1]。目前针对AD的药物治疗，主要是镇痛及降压治疗，其治疗原则主要是降低左心室射血速度和收缩压[2]。在扩张外周阻力血管、降低血压的药物中，乌拉地尔具有起效快，持续时间适中，降压的速度和幅度容易调控，不影响围术期的靶器官灌注，无冠脉窃血现象等诸多优势。有关共识推荐：若合并急性或慢性肾功能不全的AD时，乌拉地尔可作为替代硝普钠降压治疗的理想选择[3]。

针对此病例，患者既往无血液系统疾病、自身免疫性疾病、肝硬化等病史，而在使用乌拉地尔、依诺肝素等后的较短时间内出现了血小板显著减少(95×109/L)。由于其他药物均系入院后长期使用，考虑血小板减少发生的时间节点，只有乌拉地尔及依诺肝素最为可疑。在有关研究中，已证实血小板减少系肝素的常见不良反应[4-5]。因此，优先考虑可能性更大的依诺肝素，但停药后血小板仍进行性下降。有研究认为，迟发型肝素相关性血小板减少症可发生在肝素停用后的5～15 d[6]，而在停用肝素20 d后，血小板仍呈下降趋势(最低降至34×109/L)。

本例患者PT、APTT、FIB、自身免疫抗体谱等均无异常，骨髓象显示巨核细胞功能及数量大致正常，外周血未见红细胞碎片，并且排除了脾大、出血及感染可能。随即同时停用乌拉地尔，在随后的5 d内连续两次复查血小板进行性升高(最高88×109/L)。考虑到病情需要，以及乌拉地尔降压的有效性，继续予以乌拉地尔治疗，当日复查血小板又降至67×109/L，提示再激发试验阳性；而停用1周后又升至115×109/L，说明这种血小板减少是可逆的，并且与血小板生存周期7～14 d相一致[7]。此患者既往无血小板减少相关病史，用药前血小板计数正常(154×109/L)，并且可以排除急性造血功能停滞、弥散性血管内凝血，血栓性血小板减少性紫癜，脾大，感染，出血等，以上特点均提示该患者的血小板减少系乌拉地尔引起。

乌拉地尔系选择性α受体阻滞剂的一种，其降压作用同时具有中枢和外周机制，其中主要的是外周机制[8]。临床报道盐酸乌拉地尔最常见的不良反应有头痛、头晕、烦燥、恶心、呕吐、乏力、出汗、心悸、心律不齐，以及上胸部压迫感或呼吸困难等症状，其机制多与血压下降过快有关[9]。本药说明书尚提示：极个别病例在口服本药时可出现血小板计数减少，但遗憾的是后续的血清免疫学研究未能证实二者的因果关系。经在CNKI、Pubmed等国内外权威数据库中检索，尚未发现乌拉地尔导致血小板减少的系统研究，更无揭示其作用机制者。目前认为，药源性血小板减少症，按发病机制大致可分为骨髓抑制性、免疫性及非免疫性[10-11]。其中免疫性血小板减少症一般是具有抗原性的特定药物进入机体后，机体可产生药物依赖性抗体，后者作用于血小板致其破坏。既往研究表明，乌拉地尔能抑制5-HT、肾上腺素等诱发的血小板聚集，或具有血小板抑制作用[12-13]。可以推测，在某些敏感性患者中，乌拉地尔或与其他血小板抑制剂相似，通过上述免疫性(半抗原型、免疫复合物型及自身免疫型)机制而导致血小板减少，而非骨髓抑制。

本品自在我国上市后，其应用越加广泛，既往认为其安全性较好，故其不良反应未得以重视。而本报道发现其有致血小板重度减少的潜在风险，即便这种现象或是可逆的，也有可能导致严重后果，故在使用中应注意加强监测，以对其做到早诊断、早治疗，杜绝不良事件的发生。

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作者简介：张松(1985-)，住院总医师，硕士研究生，主要从事急诊与危重病的诊治研究。

doi:·短篇及病例报道·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.18.051

[中图分类号]R558.2

[文献标识码]C

[文章编号]1671-8348(2016)18-2590-02

(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-02-24)