遵循指南 合理应用β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭

●那开宪/文

首都医科大学附属北京朝阳医院

随着人类的进步，人口老龄化及科学技术的发展，冠心病、高血压等心血管疾病的治疗取得极大的进展，死亡率大大减少，随之而来的心力衰竭的发生率日益提高。据统计，国外人群心衰发病率为0.5%～2.0%，并随年龄增加而增加，Framingham研究显示，在45～94岁年龄段，年龄每增加10岁，心衰发病率就翻一倍。国内成年人患病率为0.9%，男性为0.7%，女性为1.0%。据报道，慢性心力衰竭死亡率与肿瘤相似，男性1年生存率57%，女性为64%，5年后男性为25%，女性为38%，而且病死率随年龄增加而增加。目前慢性心力衰竭已成为全球性的问题，尽管目前治疗的方法较多，β受体阻滞剂仍是目前治疗心衰最重要的药物之一，不论是国外还是国内，心力衰竭指南都已经肯定β受体阻滞剂在心力衰竭治疗中的作用。指南指出在慢性心衰时，应用β受体阻滞剂有如下好处：①可对抗其持久的交感神经兴奋性，使心肌的β受体密度上调，恢复β受体对正性肌力药物的敏感性，增强心肌收缩力；②通过减慢心率，延长心室舒张期充盈，改善心肌松弛功能，增加心肌血流灌注，改善心肌缺血；③可抑制脂肪分解，减少循环中的游离脂肪酸，使心肌细胞减少利用游离脂肪酸，降低心肌耗氧量；④使升高的鸟苷酸结合蛋白恢复正常，改善了心肌收缩性；⑤抑制被激活的RAAS，减少去甲肾上腺素和加压素的分泌，与血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）有协同作用，间接减少AngⅡ的生成；⑥还有抗心律失常，减少猝死发生。近些年来，我们发现许多医生尤其是基层医院的医生不敢应用β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭，或在应用中存在一些误区。

医务人员对心衰发生的机制认识不清

由于β受体阻滞剂具有负性肌力作用，担心应用后可使心力衰竭恶化。近年来我们去过不少基层医院，发现这种担心是普遍存在的。国外的统计均表明在慢性心力衰竭治疗中，适合应用β受体阻滞剂的病例中，仅1/3的慢性心力衰竭患者应用β受体阻滞剂治疗，而国内利用率仅19%。我们认为主要原因是有相当一部分医务人员对心衰发生的机制认识不清楚所致。目前对心衰的认识是长期神经内分泌细胞因子激活，导致心脏重塑，即心肌结构及功能变化，β受体阻滞剂尽管有负性肌力作用，但它更主要的是具有拮抗交感神经兴奋，抑制RAAS等神经内分泌细胞因子激活，逆转心脏重塑，保护了心功能，并有效防止心脏性猝死的发生。

由于β受体阻滞剂还具有负性变时（心率减慢）及变传导（传导减慢）作用，所以在应用β受体阻滞剂时，一旦发现心室率下降（甚至血压下降），则立即停药，更有甚者有人把夜间心室率下降值当成β受体阻滞剂停药的指标，我们认为这是不妥当的。应该要避免β受体阻滞剂这种副作用的发生，首先要严格掌握β受体阻滞剂应用的适应证及禁忌证，其次应在ACEI、利尿剂或强心剂基础上应用β受体阻滞剂，最后在应用中要明确β受体阻滞剂和一些药物一样具有首剂综合征，可发生血压下降、心动过缓或严重心律失常发生，这种首剂综合征发生率十分低的，易发生于老年人、心脏显著扩大及心功能严重受损的患者。所以在首次应用过程中，要严密观察病人。根据我们的经验，在刚开始应用β受体阻滞剂时，多数心衰病人均有不同程度心率下降，甚至有的患者血压也轻度下降，但随着时间的延长，一般于2～4个月，多数心衰病人心室率及血压可逐渐恢复正常，心脏功能逐渐恢复好转，必须明确β受体阻滞剂短期负性变时及负性肌力作用与长期治疗效应是不一样的。国际大规模临床试验表明，β受体阻滞剂治疗＞3个月，心衰患者的心功能可明显改善，如长期治疗可使心肌重量减轻，明显逆转心室重塑。故我们认为在应用β受体阻滞剂过程中，只要患者能耐受，无任何症状，在安静状态下心室率达50次/分以上，收缩压在90mmHg以上，不应停用β受体阻滞剂。特别指出的是千万不能以夜间心室率的下降作为衡量β受体阻滞剂减量或停药的指征，由于迷走神经张力在夜间是高的，心室率慢至40次/分左右是正常的，只要无长R-R间歇就不必减药或停药。值得强调的是安静清醒状态下的心室率才能作为评价β受体阻滞剂剂量是否合适的指标。

在基层我们还观察到一种现象，即应用β受体阻滞剂后，一旦发现心衰患者发生心功能恶化，认为病人不适合用此类药物，则立即停用β受体阻滞剂。我们认为，心衰患者初始应用β受体阻滞剂，有的患者发生心功能恶化，与以下因素有关：①心衰患者心功能还不稳定情况下，尤其是在治疗前就存在明显体液潴留，就盲目应用β受体阻滞剂，而且剂量偏大。因此我们认为，在β受体阻滞剂用于慢性心力衰竭治疗时，必须在ACEI、利尿剂及/或强心剂基础上应用，并且血流动力学稳定，无明显液体潴留，收缩压＞90mmHg，无房室传导阻滞及心动过缓等情况下才可以应用β受体阻滞剂，应用时宜从小剂量开始应用；②在心衰治疗过程中，要严格监测患者体重，要求每日测1次体重。由于β受体阻滞剂可影响肾血流量，导致肾血流量减少，导致患者发生水肿或水肿加重，此时不必惊慌，不应立即停用或减少β受体阻滞剂剂量，应密切观察病人体重及出入量，一旦发生水肿，应加大利尿剂剂量即可；③应用β受体阻滞剂过程中，递增β受体阻滞剂的频率过快，一般以2～4周递增1次剂量为宜。

应用后即刻见效太片面

有人认为β受体阻滞剂应和强心剂及利尿剂一样，应用后就能看到即刻效应，否则无效，这种看法是片面的。β受体阻滞剂治疗慢性心力衰竭的疗效取决于三个方面：第一选择好应用β受体阻滞剂的适应证，这是十分主要的；其次是应用β受体阻滞剂剂量，β受体阻滞剂有效剂量与ACEI一样，应达到患者耐受的最大剂量或靶剂量才可有效使心衰患者获得最大的心脏保护，才能有效降低其死亡率。一般来讲常用β受体阻滞剂的最大剂量或靶剂量如下：倍他洛克100mg/d，比索洛尔10mg/d，卡维地洛50mg/d，在应用中要注意患者个体差异，谨慎用药；第三是治疗的时间，一般来讲慢性心力衰竭时用β受体阻滞剂治疗2～4个月后才能出现临床疗效，因这段时间才能使衰竭的心脏重塑得以改善，心功能才能恢复。关于这一点临床医生必须告诉病人及其家属，使他们能更好地与医生治疗相配合。大量地临床试验表明，虽然在慢性心衰治疗中，只要应用了β受体阻滞剂，尽管无即刻临床效应，但仍有延缓心衰进展作用。

应用β受体阻滞剂剂量要掌握好

在基层我们看到不少临床医生在慢性心力衰竭治疗过程中，尽管已应用了β受体阻滞剂，但剂量往往较小，而且不敢在以后治疗过程中递增β受体阻滞剂的剂量，这种做法是不对的，不利于心衰的治疗。由于慢性心衰时患者的β受体密度下调，并与心衰严重程度呈正相关，即心衰程度越重，β受体密度下调越大，心衰病人对β受体阻滞所需要的剂量就越低，而且衰竭的心脏需依靠交感神经活性来维持其心排血量，如β受体阻滞剂剂量过大，对交感神经活性迅速加以抑制，则可致循环衰竭，使心衰进一步加重。所以当心衰程度越重，应用的β受体阻滞剂初始剂量就越小，应从小剂量开始应用，如倍他乐克6.25mg一日二次，比索洛尔1.25mg一日一次，卡维地洛3.125mg一日一次，逐渐加量，以每2～4周剂量加倍，直至患者达到最大耐受剂量或靶剂量。如前一较低剂量出现不良反应（如乏力、心动过缓、血压低、液体潴留等），则可延缓加量时间或减少用药剂量直至不良反应消失。如应用β受体阻滞剂过程中发现心功能恶化，首先应调整ACEI及/或利尿剂的剂量，如经调整ACEI及利尿剂剂量后心功能仍不好转，此时才考虑减少β受体阻滞剂剂量。停用β受体阻滞剂要慎重，因在心衰治疗期间立即停用β受体阻滞剂可增加临床失代偿的危险，可加重心肌缺血，使心衰进一步恶化，或致严重心血管事件发生。因此我们认为只要β受体阻滞剂适应证合理，谨慎合理选择β受体阻滞剂剂量，即便在用药初期出现一些不良反应，也并不代表心衰患者不可耐受β受体阻滞剂治疗，一般均不需停用β受体阻滞剂。大量临床实践表明，应用β受体阻滞剂治疗心衰，80%～90%的心衰患者耐受性好，随着应用时间的延长，不良反应可逐渐消失。当然在应用β受体阻滞剂治疗过程中，如发生严重心动过缓、II度以上房室传导阻滞、收缩压＜80mmHg、心衰明显加重等临床征象，经减少β受体阻滞剂剂量后仍不能得以纠正，应逐渐终止β受体阻滞剂治疗。

由于个体差异不同，临床上所需β受体阻滞剂剂量也不一样，临床上常以患者安静状态下的心室率来衡量β受体阻滞的有效剂量，一般以安静状态下50次/分以上作为β受体阻滞剂治疗慢性心衰的最大耐受剂量或靶剂量。国际大规模的临床试验均表明心衰病人只要无禁忌证，长期足量服用β受体阻滞剂，可大大改善心室的重塑，大大降低其死亡率、心衰恶化率，使总死亡率下降34%～35%。

我们到一些基层医院指导治疗时，常看到一些临床医生不管心力衰竭的性质及程度如何，均常规应用β受体阻滞剂进行治疗，我们认为这种情况也是不妥的。由于β受体阻滞剂治疗心衰机理是阻断神经内分泌细胞因子长期过度激活，从而减轻心室重塑的进展，保护已受损的心肌细胞，故β受体阻滞剂仅适用于慢性心衰的治疗，尤其是适用于NYHAⅡ级、Ⅲ级心衰患者的治疗，不适于急性左心衰竭的治疗。对于NYHAⅣ患者，如体重恒定，周围水肿得以控制的情况下，可慎重应用β受体阻滞剂治疗。值得强调的是对于NYHAⅢ级及Ⅳ级心衰病人治疗，必须在应用ACEI、利尿剂及/或强心剂基础上才能应用β受体阻滞剂，而且患者无明显液体潴留，利尿剂维持在最适宜剂量时，应用β受体阻滞剂是较安全有效。