烷基糖苷类乳化剂及其复配对乳膏微观结构与物理稳定性的影响

李荣苗， 管咏梅， 王 森， 朱卫丰*， 胡丽霞

（1.江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室，江西南昌330004；2.遵义医学院，贵州遵义563003）



烷基糖苷类乳化剂及其复配对乳膏微观结构与物理稳定性的影响

李荣苗1， 管咏梅1， 王 森2， 朱卫丰1*， 胡丽霞1

（1.江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室，江西南昌330004；2.遵义医学院，贵州遵义563003）

摘要：目的 考察十六十八烷基葡糖苷（APG1618）与十二十四葡糖苷（APG1214）、辛癸基葡糖苷（APG0810）不同的复配比例对乳膏微观结构和物理稳定性的影响。方法 通过偏光显微镜、热重差热分析、电导率值、流变学表征乳膏微观结构，然后宏观稳定性方法考察乳膏的稳定性。结果 随着十六十八烷基糖苷比例的减少，乳膏中的球形层状液晶结构边缘变得不清晰，数量少，其亲脂凝胶相和宏观稳定性减弱，电导值增加。结论 在复配中，随着APG1618的减少，乳膏微观结构和物理稳定性均减弱。

关键词：烷基糖苷；乳化剂；复配；乳膏；微观结构；物理稳定性

典型的乳膏制剂主要是由表面活性剂、助乳化剂、水、油、药物等组成，其中乳化剂在乳膏组成中占重要地位。乳膏的乳化剂种类多样，常用的有皂类、脂肪醇硫酸钠类、高级脂肪醇类以及多元醇酯、聚氧乙烯醚衍生物类等［1］。然而，由于大多数乳化剂是从石油提炼的产物中得到，对环境会造成一定的破坏，而烷基糖苷（APG）类乳化剂是以天然脂肪醇、葡萄糖或淀粉为基本原料，通过催化反应脱水缩合而成，生产过程绿色环保，被称为“绿色表面活性剂”，而且其具有泡沫丰富细腻、稳泡性能好、配伍性较强、协同效应明显、广谱抗菌活性较强、耐强碱、抗盐性强、对人体皮肤无刺激、能完全生物降解等诸多优点［2］，被公认为下一代新型表面活性剂最有前景的品种之一，广泛应用于纺织、化妆品、农药、印染、高效油污清洗剂及生物化学领域。但市售的烷基糖苷有多种规格，碳原子数大多在8～16之间，故本实验选择常用的不同烷基链长度的3种烷基糖苷，即十六十八烷基葡糖苷（APG1618）、十二十四烷基葡糖苷（APG1214）、辛癸基葡糖苷（APG0810），以研究各乳化剂单独使用以及APG1618-APG1214、APG1618-APG0810不同复配比例对乳膏微观结构与物理稳定性的影响，为系统研究其微观结构构建和稳定性规律提供帮助。

1 仪器与试药

FA25高剪切分散乳化机（上海弗鲁克流体机械制造有限公司）；数显恒温水浴锅（常州国华电器有限公司）；GL-16离心机（上海安亭科学仪器厂）；Physica1MCR101流变仪（奥地利Anton Paar公司）；OLYMPUS CX41偏光显微镜（日本OLYMPUS公司）；TG/DTA 6300热重差热综合热分析仪（日本精工株式会社）；DDS-307A电导率仪（上海精密科学仪器有限公司）；BP211D Sartorius电子天平（赛多利斯科学仪器北京有限公司）。

十六十八烷基葡糖苷（APG1618，丹东金海精细化工有限公司）；十二十四烷基葡糖苷（APG1214）、辛癸基葡糖苷（APG0810）（临沂市兰山区绿森化工有限公司）；肉豆蔻酸异丙酯（IPM，国药集团化学试剂有限公司）；十六十八醇（马来西亚天然油脂化工有限公司）；G1ydant P1us Liquid防腐剂（GPL，含1，3-二羟甲基-5，5-二甲基乙内酰脲70％、丁氨基甲酸-3-碘代-2-丙炔基酯2.5％、1，3-丁二醇4.5％、水23％，瑞士Lonza集团）。双蒸水（自制）。

2 方法

2.1 供试乳膏的制备 根据文献［3］，确定烷基糖苷类乳化剂的总量为7％，以APG1618-APG1214 和APG1618-APG0810为复配乳化剂的9个乳膏处方见表1。

表1　9个乳膏处方Tab.1 Nine cream form ulations

根据表1处方，将IPM、十六十八醇、APG1618合为油相，另将APG1214或APG0810与GPL溶于水为水相，两相分别加热至（80±1）℃，然后将水相缓慢倒入油相中，10 000 r/min高速剪切乳化3 min，迅速放入冰浴中，恒速搅拌冷却至室温，灌装于玻璃乳膏盒中，即得。所得各处方乳膏于25℃、相对湿度75％的环境中放置1 d，继续考察其微观结构及物理稳定性。

2.2 乳膏微观结构表征

2.2.1 乳膏偏光显微镜观察 取少量乳膏置于载玻片上，加2～3滴双蒸水，用盖玻片轻轻压成半透明状，在偏光显微镜下观察乳膏的微观结构。

2.2.2 乳膏水分分布表征 采用TG/DTA6300热重差热综合热分析仪，测量乳膏在不同温度范围内失去的水分，用于研究其水分分布情况。取不同处方乳膏5～7 mg，置于铝坩埚内，将样品从25℃加热到100℃，设置升温速率为5℃/min，平衡5 min，降温速率为20℃/min，每份乳膏至少平行3次。然后，测量乳膏的电导值，以反映膏体内自由水及自由离子的分布，将电导电极直接插入乳膏中，顺时针轻轻搅拌一次，使电极与膏体充分接触，静置直至读数平衡，每份乳膏至少平行3次。

2.2.3 流变学表征 采用安东帕流变仪，测量各处方乳膏的屈服值、最大、最小黏度及黏弹性。屈服值测量参数为应力范围2～120 Pa，测试温度25℃；黏弹性测量参数为应变范围0.1％～100％，频率10 Hz，测试温度25℃；表观黏度测量参数为剪切速率1～200 s-1。以1.05 s-1的数据为最大黏度，200 s-1的数据为最小黏度，每份乳膏至少平行3份。

2.2.4 乳膏宏观稳定性考察 取乳膏适量，分别进行离心（8 000 r/min，15 min）、耐热（55℃，6 h）、耐寒（-20℃，24 h）加速稳定性实验，观察分层情况。

3 结果

实验表明，在APG1618-APG1214和APG1618-APG0810复配乳化体系中，随着乳化剂复配比例的变化，乳膏球形层状液晶结构，水分分布、电导值、结构强度等微观结构信息均发生变化。

3.1 偏光显微镜（图1） 由图可知，9个处方的乳膏在偏光显微镜下，均能在一定程度上观察到双折射洋葱环结构（也称马耳他十字），即典型的球形层状液晶结构。而且，在APG 1618-APG1214/ APG 1618-APG 0810复配体系中，随着十六十八烷基葡糖苷比例的减少，乳膏中马耳他十字的数量降低，结构不清晰，表明油滴周围的混晶双分子层越少，油滴越容易聚并，乳膏越不稳定。

图1　不同乳膏偏光显微镜照片（×40）Fig.1 Polarization m icrographs of different cream s（×40）

3.2 水分分布（表2） 热重技术（TG）可以定量表征乳膏在不同温度阶段的水分分布。Junginger［4］认为，含液晶胶网结构的O/W乳膏至少由四相组成，其中以亲水凝胶相和亲脂凝胶相为主，前者主要通过氢键作用力结合水分，在70～100℃左右失去，而后者可通过范德华力和毛细管作用力固定住一部分水，在50～70℃左右失去，另外自由水在亲脂凝胶相熔化之前，即20～50℃左右失去。由表可知，在APG1618-APG1214/APG1618-APG0810复配体系中，随着APG1618比例减少，乳膏在50～70℃失去的水分有明显降低的趋势，即乳膏亲脂凝胶相逐渐减弱，这与显微观察结果一致，这可能是因为十六十八烷基葡糖苷和十六十八醇碳链的长度接近，所形成的亲脂凝胶相更强，能固定住更多的水分。在APG1618-APG1214复配体系中，随着APG1618比例的减少，乳膏在20～50℃的水分逐渐增加，即自由水逐渐增多；在APG1618-APG0810体系中，乳膏在20～50℃的水分却呈先增后减的趋势，在两者比例为3∶4时出现最大值。另外，乳膏处方8、9的总含水量明显低于70 ％，说明其已处于油水分层的状态，极为不稳定，这与宏观观察到的现象相符。

表2　不同乳膏在各温度阶段的水分分布及电导率值（±s，n=3）Tab.2 Water distributions and conductivities of different cream s（±s，n=3）

表2　不同乳膏在各温度阶段的水分分布及电导率值（±s，n=3）Tab.2 Water distributions and conductivities of different cream s（±s，n=3）

注：以处方1为基准，后面各处方的数据与其相应列的数据比较，*P＜0.05

处方　WL20～50℃/％　WL50～70℃/％　WL70～100℃/％　　总含水量/％　　电导率/（us.cm-1）1 19.43±0.58　44.27±1.94　7.45±1.33　71.18±1.51　7.26±0.25 2 12.47±2.16　41.85±1.74　11.90±2.00　67.03±0.51　29.07±2.98*3 15.98±1.13　42.85±1.57　9.35±1.39　68.30±1.26　72.03±1.21*4 29.42±3.68*　31.18±4.92*　10.03±6.06　70.57±1.45　126.73±3.72*5 36.28±5.75*　26.78±5.51*　10.88±2.44　71.77±0.64　151.72±5.80*6 23.91±1.71　40.33±2.25　3.81±1.91　68.01±1.65　72.11±1.93*7 40.42±3.54*　23.68±3.89*　1.43±0.49*　68.63±2.58　418.11±41.43*8 33.13±3.71*　13.48±3.71*　10.53±5.27　57.15±2.19　485.11±15.09*9 35.55±3.25*　22.30±0.07*　8.93±0.88　66.78±4.14　1 084.56±30.17*

一般而言，在乳膏组分类似的情况下，内部自由水越多，其电导值越大。由表可知，在只含十六十八烷基葡糖苷的乳化剂乳膏处方1中，其电导率最小；在其APG1618-APG1214/APG1618-APG0810复配乳化剂体系中，随着APG1618的比例减少，其电导率逐渐增大。由此显示，其变化趋势和乳膏在20～50℃的水分变化趋势有一定出入，可见乳膏的电导率并不完全反应乳膏的自由含水量，还与乳膏辅料电离特性和乳膏黏稠度有关。因此，用电导值评价乳膏的自由含水量并不准确，还应结合热重分析结果进行考察。

3.3 流变学结果（表3、表4）

表3　不同乳膏屈服值和黏度（±s，n=3）Tab.3 Yield values and viscosities of different creams（±s，n=3）

表3　不同乳膏屈服值和黏度（±s，n=3）Tab.3 Yield values and viscosities of different creams（±s，n=3）

注：以处方1为基准，后面各处方的数据与其相应列的数据比较，*P＜0.05

处方　　屈服值/Pa最大黏度/（Pa.s）最小黏度/（Pa.s）1　11.06±2.44　 9.75±1.12　 0.72±0.04 2　13.6±2.32　 15.40±1.3*　0.99±0.04*3　16.86±3.45*　13.23±3.21*　0.74±0.065 4　14.34±2.69　 10.85±1.75　 0.67±0.058 5　6.86±0.66　 7.16±0.55　 0.41±0.059*6　12.11±1.96　 5.74±0.12*　0.21±0.002*7　7.23±0.07　 6.00±0.74*　0.11±0.025*8　6.43±2.38*　2.02±0.12*　0.37±0.04*9　7.17±4.00　 5.54±0.61*　0.22±0.01*

表4　不同乳膏震荡应变扫描（±s，n=3）Tab.4 Oscillatory tests for different cream s（±s，n=3）

表4　不同乳膏震荡应变扫描（±s，n=3）Tab.4 Oscillatory tests for different cream s（±s，n=3）

注：“-”表示无法测量；“/”表示无法计算

处方FP/pa　G′=G″/pa　LVE-S/Pa　G′/pa　G″/pa 1 12.23±0.62　6 702±720　12.37±0.83　26 146±3 441　10 542±707 2 26.74±1.50　11 028±2 162　31.73±3.77　39 581±6 336　18 846±2 714 3 24.76±3.58　7 137±776　35.57±0.70　22 010±2 382　12 511±663 4 26.57±2.16　2 583±237　13.96±1.16　4 612±253 　4 325±561 5 / / 7.06±0.93　2 118±228 　2 193±317 6 6.63±1.21　1 925±143　6.09±0.87　11 899±2 244　4 452±866 7 1.39±0.25　539±144　1.63±0.67　3 502±579 　1 036±110 8 -----9 -----

在乳膏震荡应变扫描中，存储模量（G′）代表乳膏弹性特性，损耗模量（G″）代表乳膏黏性特性，流动点（F1ow point，FP）、相等点（G′= G″）分别为储存模量与损耗模量相等时对应的应力值及模量值，代表乳膏维持黏弹特性的能力。在线性黏弹区域范围内（LVE），乳膏的应变值与应力值呈线性相关，故线性黏弹区域终点的应力值（LVE-S）代表乳膏抗结构破坏的能力［5］。

由表可知，在APG1618-APG1214复配乳化体系中，随着十六十八烷基葡糖苷（APG1618）的减少，其屈服值呈先增后减的趋势，当两者比例为3∶4时达到最大。最大黏度、最小黏度、FP、G′=G″、LVE-S、G′、G″则随着十六十八烷基比例的降低而减少，在两者比例为5∶2时，最大黏度、最小黏度、FP、G′=G″、G′、G″达到最大。而在APG1618-APG0810复配乳化体系中，随着APG1618比例的减少，其屈服值、最大黏度、最小黏度、FP、G′=G″、LVE-S、G′、G″均呈现减少的趋势，可见辛癸基葡糖苷（APG0810）的加入明显削弱了乳膏的凝胶强度。

3.4 物理稳定性 APG1618-APG0810复配体系的乳膏在高速离心下，均发生分层这一不稳定现象，而在55℃高温下，凡含有月桂基葡糖苷（APG1214）或辛癸基葡糖苷（APG0810）的乳膏均发生了油水分层现象，其耐热稳定性较差。同时，各处方的耐寒稳定性均较好（除已发生油水分离的处方8、9）。

4 讨论

乳化剂的组成是影响乳膏微观结构和物理稳定性较为重要的因素之一。Kóny［6］等研究表明，其类型（离子型、非离子型）、组成及用量均在一定程度上影响水分在乳膏中的结合方式和乳膏流变学特性。一般而言，乳化剂复配可发挥互补特性，而且可灵活调整亲水亲油平衡（HLB）值，相对于单一乳化剂在制备乳膏时更具优势［7］。因此，本实验选择APG1618、APG1214、APG0810（APG后面的数字代表碳链的长度，其中APG1214和APG0810为液体状态，但是前者更为黏稠）3种常用的不同链长的烷基糖苷类乳化剂及其复配体系进行研究。

Savic［8］等认为，油滴周围的球形层状液晶主要由半水合的十六十八醇混晶双分子层形成，这种层状液晶结构将油滴紧紧包裹，防止油滴聚并，可维持乳膏稳定。Barry等［9］报道，其数量及厚度直接关联乳膏的稳定性。由实验结果可知，在两种复配体系的乳膏中，随着APG1618比例的减少，乳膏中马耳他十字的数量降低，结构不清晰。从乳化剂的烷基链长度分析，APG1214和APG0810均小于十六十八醇，而APG1618比较接近，能与十六十八醇更好地混合，从而形成混晶双分子层。因此，随着APG1618的减少，油滴周围的球形层状液晶（即马耳他十字）也逐渐变少、模糊。

流变学特征能够反映乳膏微观结构强度，本实验选取屈服值、最大和最小黏度以及黏弹性表征其流变学特性。屈服值在微观上反映粒子在三维网状结构中的相互作用力［10］，粒子间的作用力越大，则意味着有更多的接触面积，更紧密的排布，更小的架桥絮凝。屈服力值越大，其分散相聚集或沉降的阻力越大，速度越慢，越有利于体系的稳定［11］。剪切变稀是半固体制剂的重要特性，它与乳膏的结构特点紧密相关，在使用时乳膏应该稀，而在保存时应该稠［12］；考察乳膏的最大和最小黏度可以评价制剂放置稳定性和涂布性；黏弹性指塑性流体对应力的响应，兼有弹性固体和黏性流体的双重特性［13］，通过固定频率震荡应变扫描来测试乳膏的黏弹特性，能客观反映乳膏的抗结构破坏能力。

在APG1618-APG0810和APG1618-APG1214复配乳化体系中，随着十六十八烷基葡糖苷的减少，乳膏微观结构强度降低，造成乳膏稳定性变差。造成这种结果的原因，一方面可能是APG1618的烷基链长度与十六十八醇烷基接近，有利于插入十六十八醇分子中，形成混晶双分子层，而APG1214 和APG0810的烷基链长度小于十六十八醇，不利于形成混晶双分子层；另一方面，从HLB值来看，APG1618、APG1214、APG0810三者的HLB值分别是10.5、12～14、14～16，而肉豆蔻酸异丙酯被乳化所需的HLB值为11.5［14］。由此可见，随着APG1618的减少，体系的HLB值会逐渐增大，导致大于肉豆蔻酸异丙酯所需的HLB值。

参考文献：

［1］ 崔福德.药剂学［M］.7版.北京：人民卫生出版社，2012：288-290.

［2］ 董万田.烷基糖苷的性能及应用［J］.应用化工，2008，37 （6）：683-684.

［3］ Savic S，Savic M，Tamburic S，et al.An a1ky1po1yg1ucoside surfactant as a prospective pharmaceutica1 excipient for topica1 formu1ations：the inf1uence of oi1po1arity on the co11oida1struc-ture and hydrocortisone in vitro/in vivo permeation［J］.Eur J Pharm Sci，2007，30（5）：441-450.

［4］ Junginger H E.Co11oida1 structures of O/W creams［J］. Pharm Weekbl Sci，1984，6（4）：141-149.

［5］ Savic S，Tamburic S，Kovacevic A，et al.Natura1 surfactantbased emu1sion systems：the inf1uence of common pharmaceutica1excipients on co11oida1structure and physica1stabi1ity［J］.J Disper Sci Technol，2008，29（9）：1276-1287

［6］ Kónya M，SorrentiM，Ferrari F，etal.Study of themicrostructure of O/W creamswith therma1and rheo1ogica1methods［J］.J Therm Anal Calorim，2003，73（2）：623-632.

［7］ Korhonen M，Niskanen H，Kiesvaara J，etal.Determination of optima1 combination of surfactants in creams using rheo1ogy measurements［J］.Int JPharm，2000，197（1-2）：143-151.

［8］ Snezana S，Mi1ica L，Ivana J，et al.An a1ky1 po1yg1ucosidemixed emu1sifier as stabi1izer of emu1sion systems：the inf1uence of co11oida1structure on emu1sions skin hydration potentia1［J］. JColloid Interf Sci，2011，358（1）：182-191.

［9］ Barry BW，Ecc1eston G M，Inf1uence of ge1networks in contro11ing consistency of O/W emu1sions stabi1ised bymixed emu1-sifiers［J］.J Texture Stud，1973，4（1）：53-81.

［10］ Raw1ings A.Trends in stratum corneum research and themanagement of dry skin conditions［J］.Int JCosmet Sci，2003，25 （1-2）：63-95.

［11］ Refai H，Mü11er-Goymann CC.The inf1uence of di1ution of topica1semiso1id preparations on hydrocortisone permeation through excised human stratum corneum［J］.Eur J Pharm Biopharm，2002，54（2）：143-150.

［12］ Harding C R，Watkinson A，Raw1ings A V，et al.Dry skin，moisturization and corneodesmo1ysis［J］.Int J Cosmet Sci，2000，22（1）：21-52.

［13］ 高丽琼，舒文娟，高 缘，等.D-最优混料设计优化阿莫罗芬自乳化基质乳膏及乳膏流变学研究［J］.中南药学，2010，8（7）：481-486.

［14］ 钟振声，章莉娟.表面活性剂在化妆品中的应用［M］.北京：化学工业出版社，2003：97-108.

Effects of alkyl polyglycoside emulsifier and com plex formulation on cream m icrostructure and physical stability

LIRong-miao1， GUAN Yong-mei1， WANG Sen2， ZHUWei-feng1 *， HU Li-xia1
（1.Key Laboratory for Modern Preparation of TCM，Ministry of Education；Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine，Nanchang 33OOO4，China；2.ZunyiMedical College，Zunyi563OO3，China）

ABSTRACT：AIM To investigate the effects of different ratios ofmixed APG1618 and APG1214，APG0810 on the microstructures of creams and physica1stabi1ities of creams.M ETHODS Themicrostructures of creamswerebook=63,ebook=69examined by po1arized 1ightmicroscope，therma1gravimetric ana1ysis，conductivity va1ue and rheo1ogica1property. Then the stabi1ities of the creamswere investigated bymacro-stabi1itymethod.RESULTS With the reduction of APG1618 proportion，the structure edges of spherica11ame11ar 1iquid crysta1s of creams，with a decrease in number，got 1ess c1ear.The 1ipophi1ic ge1phases and macroscopic stabi1ities of them diminished，butmanifested an increase in conductivity va1ue.CONCLUSION In the comp1ex formu1ations，themicrostructures and physica1stabi1ities of creams compromise with the reduction of APG1618.

KEY WORDS：a1ky1po1yg1ycoside；emu1sifiers；comp1ex formu1ations；creams；microstructures；physica1stabi1ities

*通信作者：朱卫丰（1969—），女，教授，博士生导师，研究方向为经皮给药制剂新剂型与新技术。Te1：（0791）87118614，E-mai1：zwf0322@126.com

作者简介：李荣苗（1990—），女，硕士，研究方向为中药外用制剂。Te1：（0791）87118614，E-mai1：rongmiao- 1990@163.com

基金项目：江西省主要学科学术和技术带头人培养技术专项（20123BCB22007）；江西省自然科学基金（20122BAB205071）

收稿日期：2015-04-14

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.013

中图分类号：R944

文献标志码：A

文章编号：1001-1528（2016）01-0062-06