冰片制备高纯度正龙脑的工艺

闻永举， 申秀丽， 王永健

（1.宜春学院，江西宜春336000；2.宜春学院化学与生物工程学院，江西宜春336000）



冰片制备高纯度正龙脑的工艺

闻永举1， 申秀丽1， 王永健2

（1.宜春学院，江西宜春336000；2.宜春学院化学与生物工程学院，江西宜春336000）

摘要：目的 建立冰片制备高纯度正龙脑的方法。方法 冰片与异丙醇铝通过密闭蒸馏置换，其中异龙脑铝脱水生成莰烯，经水解蒸馏得到莰烯和龙脑，再经硅胶柱层析，即得龙脑。结果 所制得龙脑的纯度达96.2％，收率为48.9％。结论 该方法条件温和，处理简单，收率较高，具有工业化生产的潜力。

关键词：正龙脑；冰片；制备工艺

冰片又名龙脑，分子式为C10H18O，是一种无色透明或白色的片状晶体，因其外观晶莹如玉，故称为冰片，具有开窍醒神，清热止痛之功效，用于热病神昏、惊厥、中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷、胸痹心痛、目赤、口疮、咽喉肿痛、耳道流脓等病症［1］。冰片中龙脑含有量越高，品质越好，同时香味越好，安全性和价格也越高，如在安全性方面，小鼠的半数致死量（LD50）是龙脑＞冰片＞异龙脑［2］。

冰片可由松节油中轻油所含的a-蒎烯经过无水草酸酯化，生成草酸龙脑酯混合物，水蒸汽蒸馏后得到挥发性白轻油和不挥发性草酸龙脑酯，后者经皂化和氢氧化钠溶液反应，得到水龙脑，再经分离和提纯即得冰片。在草酸龙脑酯混合物中加入十八水硫酸铝，可降低异冰片而提高正冰片含有量，但仍有少量异冰片残留［3］，如采用衍生化或异构化分离［4-6］，存在选择性较差或龙脑产率过低的问题，无实用价值；如从樟脑催化合成，存在催化还原选择性差的问题［7-14］，含有较多异龙脑或条件过于苛刻［15］，难以工业化生产；如采用化学修饰等方法还原［16-17］，选择性不高，工业意义不大，故迄今尚无一种价格低廉、可工业化制备高纯度龙脑的理想方法。

本实验将冰片和异丙醇铝通过密闭蒸馏置换，生成冰片铝，其异冰片铝的稳定性较差，脱水生成莰烯。加水加热后，冰片铝水解生成冰片，通过水蒸气蒸馏莰烯和冰片，利用两者极性、熔点、沸点差别均较大的特点，可通过精馏或硅胶柱层析分离。该方法简单，操作方便，具备工业化生产能力，反应原理见图1。

图1　反应原理路线图

1 仪器与试药

1.1 仪器 GC102AT气相色谱仪（上海精科实业有限公司）；FID检测器，包括N2000工作站（浙大智达信息工程有限公司）；202-2电热恒温干燥箱（天津市泰斯特仪器有限公司）；BS224S电子天平（德国Sartoruis公司）；HH-6数显恒温水浴锅。

1.2 试药 右旋龙脑（批号111688-200501）、樟脑（批号110747-201008）、异龙脑（批号111512-200201）对照品（中国食品药品检定研究院）；冰片（郑州义多利化工产品有限公司）。铝粉、无水三氯化铝、异丙醇、乙酸乙酯、环己烷、硅胶均为分析纯。

2 实验方法

2.1 异龙脑转变莰烯 取铝粉4 g，加入无水A1C134 g，迅速混匀，加入异丙醇400 mL，密闭水浴回流反应12 h后，加入冰片100 g，摇匀，形成均相溶液。120℃气浴下蒸馏异丙醇约370～380 mL，密闭150℃气浴下反应，TLC/GC监控（约15 h）。

2.2 龙脑分离提纯 加入水适量，温热2 h后通入蒸汽蒸馏，冷凝，馏出液先出的主含莰烯和少量龙脑，后出的主含龙脑结晶固体和少量莰烯。将莰烯和龙脑混合物以4倍量环己烷溶解，取上层溶液，无水硫酸钠干燥，得到样品液。取柱层析硅胶H 300 g，以内径5 cm的玻璃柱为层析柱，干法装柱，上样品液，800 mL环己烷洗脱，合并洗脱液，回收环己烷，得莰烯45 g。层析柱中含龙脑的硅胶以乙酸乙酯洗脱，回收洗脱剂，得到龙脑49.2 g，收率49.2％。

3 实验结果

3.1 TLC监控工艺

3.1.1 右旋龙脑对照品溶液制备 取右旋龙脑对照品适量，加环己烷制成每1 mL含2 mg右旋龙脑的溶液，即得。

3.1.2 冰片对照品溶液制备 取冰片适量，加环己烷制成每1 mL含2 mg冰片的溶液，即得。

3.1.3 供试品溶液制备 取“2.1”项下样品溶液4～5 mg，加水搅拌，加入环己烷2 mL，其上层液即为样品溶液。

3.1.4 测定 按照《薄层色谱法检验标准操作程序》（附录ⅥB），吸取上述两种溶液各2 μL，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-乙酸乙酯（6∶1）为展开剂展开，取出，晾干，立即喷以新制1％香草醛硫酸溶液至斑点显色清晰，结果见图2。

1.供试品 2.冰片对照品 3.右旋龙脑对照品图2　TLC监控图

3.2 含有量测定 按照气相色谱法（附录ⅥE）测定［1］。

3.2.1 色谱条件与系统适用性试验 以聚乙二醇20000 （PEG-20M）为固定相；涂布浓度为10％；柱温为140℃。理论塔板数按右旋龙脑峰计算，应不低于2 000。

3.2.2 对照品溶液的制备 精密称取右旋龙脑50 mg，置于10 mL量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，摇匀，即得每1 mL 含5 mg右旋龙脑的溶液。另取异龙脑对照品适量，加乙酸乙酯制成每1 mL含2 mg异龙脑的溶液，作为对照品溶液。另取樟脑对照品适量，加乙酸乙酯制成每1 mL含0.3 mg樟脑的溶液，作为对照品溶液。樟脑对照品见图3，异龙脑对照品见图4，天然冰片对照品见图5。

图3　樟脑对照品的GC图

图4　异龙脑对照品的GC图

图5　右旋龙脑对照品的GC图

3.2.3 冰片样品溶液的制备 精密称取冰片样品100 mg，置于10 mL量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，摇匀，即得每1 mL含5 mg冰片的溶液，见图6。

图6　冰片样品GC图

3.2.4供试品溶液的制备 精密称取“2.2”项下龙脑50 mg，置于10 mL量瓶中，加乙酸乙酯至刻度，摇匀，即得每1 mL含5.0 mg龙脑的供试品溶液，见图7。

图7　龙脑供试品GC图

3.2.5 样品测定 进样测定，测得龙脑的纯度为96.2％，异龙脑为3.17％，未见樟脑峰。

4 结论与讨论

冰片通过该法操作，其异龙脑含有量大幅降低，龙脑含有量大幅提高，接近天然冰片中龙脑的含有量。表明该法可以用于去除冰片中异龙脑，提升正龙脑的含有量。

冰片溶解在异丙醇中形成均匀溶液，由于异丙醇和冰片均为仲醇，但异丙醇沸点较冰片低很多，故蒸馏后异丙醇铝被置换成冰片铝；由于龙脑铝的稳定性高于异龙脑铝，故通过加热后异龙脑铝优先脱水生产莰烯。其选择性主要和铝离子用量和温度有关，当异丙醇铝过量时，选择性不好，龙脑铝和异龙脑铝均脱水生产莰烯；铝粉量过少时，亦不能完全络合，导致异龙脑铝脱水不完全，通常1 mo1铝离子需要3.5～5.0 mo1冰片。如果异龙脑铝脱水不完全，只需继续延长密闭蒸馏时间即可，其脱水温度可在130℃以上，但温度越高，脱水速度越快，选择性越低，一般脱水温度在140～190℃为宜，范围较宽，易于控制。

由于异丙醇铝、冰片铝在高温下容易被氧化，故采用密闭蒸馏可避免冰片铝被氧化成樟脑，还可防止冰片挥发造成损失，以及异丙醇挥发造成难闻气体。密闭蒸馏是指反应器中空气可以排出，而外界空气不能进入反应器的一种蒸馏方法，可以代替充氮气保护，而本实验不适合充氮气保护，因为冰片易挥发，容易被氮气带走。

由于异丙醇-异丙醇铝兼有还原作用，故冰片中含少许樟脑时亦可被还原，通过蒸馏还同时回收了异丙醇。由于重金属除汞及氧化砷外均不具备挥发性，砷化氢亦能溶于水，因此通过水蒸汽蒸馏能除掉除汞外的重金属和砷盐，进一步提高了冰片的安全性。

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作者简介：闻永举（1979—），男，讲师，研究方向为活性成分的提取、分离、结构修饰及全合成。Te1：13766434211，E-mai1：ycxywyj@163.com

收稿日期：2014-09-02

doi：10.3969/j.issn.1001-1528.2016.01.053

中图分类号：R284.3

文献标志码：B

文章编号：1001-1528（2016）01-0215-04