中医药治疗肝纤维化研究进展*

赵志敏，刘成海

中医药治疗肝纤维化研究进展*

赵志敏，刘成海

肝纤维化；中医药；治疗

Therapeutic insights of traditional Chinese medicine in liver fibrosisZhao Zhimin，Liu Chenghai.Institute of Liver Diseases，Shuguang Hospital，Shanghai University of Traditional Chinese Medicine.Shanghai 201203，China

【Key words】Liver fibrosis；Traditional Chinese medicine；Therapy

肝纤维化是一种病理学概念，以肝组织的细胞外基质异常增生与分布为特征，导致肝脏的结构和功能改变。肝纤维化是多种慢性肝病的共同病理特点和病理发生机制，病毒性肝炎、酒精、药物、脂肪肝、自身免疫性肝病、胆汁淤积和遗传代谢性疾病等原因引起的慢性肝病均存在肝纤维化的病理特点。肝纤维化是一个动态发展过程。随着纤维化程度的加重，慢性肝炎可进一步演变为肝硬化，甚至肝癌。因此，积极防治肝纤维化对于慢性肝病具有重要意义。

1　病因治疗背景下抗肝纤维化治疗的必要性

1990年Brenner et al曾提出抗肝纤维化理想药物“三原则”[1]：专一性作用于肝脏；特异性调节胶原等细胞外基质成分代谢；无明显毒性。20余年来，肝纤维化的病理生理机制、诊断等研究取得长足进展，抗肝纤维化的可能药物靶标也有发现，但迄今依然没有FDA批准、符合上述原则的抗肝纤维化生物或化学药物供临床应用。

病因治疗是抗肝纤维化的首要环节。近年研究证实，有效抑制HBV或清除HCV复制可明显改善慢性乙型或丙型肝炎患者的肝纤维化程度，部分患者可出现肝纤维化逆转[2]。但是，有效抗肝炎病毒并不能逆转所有患者的肝纤维化，其抗炎作用优于抗肝纤维化作用，部分资料显示核苷类抗HBV药物应用1年的肝纤维化改善程度约为50%左右[3]，对于治疗前纤维化明显的慢性乙型肝炎患者，即使延长核苷类药物使用到5～10年，依然有1/3的患者肝纤维化无明显改善[4，5]。慢性丙型肝炎患者存在同样的问题，即HCV被清除，但是肝纤维化依然存在。而抗病毒治疗无效的患者，更可能发生肝纤维化。在临床实际中，我们也越来越多的发现，虽然患者应用抗病毒药物后出现良好的病毒学和生化学应答，但最终依然出现肝纤维化或肝硬化。因此，慢性病毒性肝炎出现“关口后移”现象，即慢性活动性肝炎减少，而肝硬化患者却在增多。其原因在于患者体内HBV并非被清除而是被抑制，肝组织中依然有HBV DNA和HBVcccDNA存在，或即使HCV被清除，也存在机体免疫反应、HSCs自活化、肝组织微环境改变等诸多复杂原因可促进肝纤维化持续进展[6]。因此，对于慢性病毒性肝炎，抗病毒治疗是必须的，针对肝纤维化治疗也是必要的。对于缺乏特异性病因治疗的诸多慢性肝病如非酒精性脂肪肝等更是需要重视抗肝纤维化治疗。

2　抗肝纤维化的中药方药、辨证论治及其中西联合用药

中医无肝纤维化和肝硬化病名。根据其临床特点，肝纤维化多属于中医“胁痛”、“积聚”范畴。中医学认为本病为肝病日久演变而成，多与感受外邪、饮食不节、情志不遂、感受虫毒等相关。肝脾功能失调，病久累及于肾。证属本虚标实，本虚多为气阴不足，标实多为瘀血湿热。近半个世纪来，中医药抗肝纤维化经历了经验总结、实验探索和循证医学研究等3个阶段。上世纪70年代前为经验总结期，如王玉润认为肝硬化的病机是“肝络阻塞，血瘀气滞”，治疗上以活血化瘀、行气通络为基本大法；关幼波则认为气虚血滞是早期肝硬化之本，多用健脾益气、益肾柔肝和活血通络之品等。上世纪70～90年代为实验研究时期。较多地开展了中药抗肝纤维化的实验研究，代表性研究包括强肝软坚汤、丹参、桃仁及其提取物、甘草甜素等[7～10]。上世纪90年代以后开展临床试验，并加强了作用机制研究，彰显了中医药抗肝纤维化的治疗学优势，体现在发明多个CFDA批准的抗肝纤维化中成药产品、形成肝纤维化中西医结合诊疗指南、初步建立抗HBV等病因治疗和抗肝纤维化中药联合应用的治疗新策略[8]。2.1中药产品CFDA批准以肝纤维化为适应证的中药主要有扶正化瘀胶囊（片）和复方鳖甲软肝片。扶正化瘀胶囊（片）由虫草菌丝、丹参、桃仁、松黄和绞股蓝组成，针对慢性乙型肝炎、肝炎肝硬化正气(肝、脾、肾)虚损、血瘀阻络、湿热内留这一中医基本证候病机特点。多中心、随机、双盲、药物(和络舒肝胶囊)平行对照治疗6个月，以肝组织学病理依据、结合血清肝纤维化指标等综合评价扶正化瘀方抗慢性乙型肝炎肝纤维化的疗效与安全性[9]，216例患者全部行肝活检组织学诊断，其中93例治疗前后2次肝活检，扶正化瘀方治疗50例，对照组43例。结果表明：治疗前两组肝纤维化程度基本相似，扶正化瘀方治疗后纤维化程度明显下降，逆转率达52%，改善幅度显著优于对照组，且肝组织炎症活动度也有明显改善。以肝纤维化血清学指标（HA、LM、P-III-P、IV-C）综合分析，扶正化瘀方组有效率为74.5%，对照组为29.3%，无明显不良反应。其后，该药物进一步扩大样本III期临床试验，验证了其抗肝纤维化的良好效果。2013年完成美国抗丙型肝炎肝纤维化的多中心II期临床试验，结果表明扶正化瘀对HCV基因I型、对干扰素不应答的难治性慢性丙型肝炎肝纤维化患者有良好的安全性和药物耐受性，且对阻止肝组织纤维化的发展有良好的作用趋势[10]。基础研究发现扶正化瘀方具有多途径的抗肝纤维化作用机制[11]，包括抗脂质过氧化损伤，保护肝细胞炎性坏死和凋亡、调节TGF-β1/Smads信号通路，抑制HSC活化、调节胞外基质代谢，抑制肝血管新生等。

复方鳖甲软肝片由鳖甲、冬虫夏草、黄芪、党参、三七等11味中药组成，也是国家批准的抗肝纤维化中药产品。临床观察鳖甲软肝丸治疗慢性乙型肝炎肝纤维化患者98例[12]，治疗组61例给予鳖甲软肝丸，对照组37例给予西药保肝治疗，结果鳖甲软肝片对肝炎肝纤维化的临床症状体征积分、肝功能指标、血清肝纤维化标志物具有明显改善作用。而后观察复方鳖甲软肝片对慢性乙型肝炎肝纤维化的组织病理及HSC凋亡的影响[13]，在65例慢性乙型肝炎患者治疗前和治疗6个月肝组织Ishak评分，应用TUNEI和α-SMA免疫组织化学染色显示肝组织内活化HSC的凋亡，结果发现治疗组肝组织炎症活动度和肝纤维化程度均有明显改善，活化HSC数量明显减少，而凋亡的活化HSC数量增加。以上研究说明复方鳖甲软肝片有抗肝纤维化作用，其机制与抑制HSC活化、促进活化HSC凋亡有关。

此外，安络化纤丸（由地黄、三七水蛭、僵虫、地龙、白术等组成）、强肝胶囊（由白芍、板蓝根、丹参、当归、党参等组成）等以慢性肝炎、早期肝硬化为适应证，对肝纤维化也有一定的作用[14，15]。经验方如“复方861合剂”，由丹参、黄芪、陈皮、香附、鸡血藤等10味中药组成，多中心观察对乙型肝炎肝硬化患者的治疗作用，治疗组52例，安慰剂组50例，肝组织病理结果证实该方对肝纤维化和早期肝硬化有效[16]。

2.2中医辨证治疗中国中西医结合学会肝病专业委员会于2006年形成了《中西医结合肝纤维化诊疗指南》，对肝纤维化的中医证型和主要方药进行了规范[6]。

肝纤维化的基本证候病机为“正虚血瘀”，正虚主要表现为气阴两虚，血瘀则主要表现为瘀血阻络，因此“益气养阴、活血化瘀”是肝纤维化的基本治法，可选用黄芪、白术、炙甘草、生地、沙参、麦冬、白芍、丹参、桃仁、当归、赤芍等。然而，在肝纤维化病变的不同患者或同一患者的不同阶段可有不同的证候表现，主要表现为肝胆湿热、肝郁脾虚、肝肾阴虚等。因此，在基本治法的基础上，尚需要结合患者的主要证型，分别选方用药。如肝胆湿热证，加用茵陈蒿汤（茵陈、栀子、大黄等）、肝郁脾虚证，加用逍遥散（柴胡、芍药、当归等），肝肾阴虚证，选用一贯煎（北沙参、麦冬、当归等）等。

2.3病因治疗与抗肝纤维化干预的中西医结合治疗病因损害（如HBV复制）和纤维化是慢性肝病的主要病理环节，能否针对这两大环节，将抗病毒等病因治疗的西药与抗肝纤维化干预的中药相互结合，优势互补，以提高慢性肝病的临床疗效？近年来针对乙型肝炎肝纤维化患者已有尝试抗病毒与抗纤维化“双抗”联合用药，初步发现“双抗”联合疗效优于单用抗病毒药物。

唐礼瑞[17]等进行Meta分析系统评价了8个核苷（酸）类似物联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎肝纤维化或肝硬化的RCT研究（合计608例）。结果显示，核苷（酸）类似物联合扶正化瘀胶囊治疗后，患者血清肝纤维化标志物（HA、LN、P-Ⅲ-P、Ⅳ-C）、肝功能和脾脏厚度的改善程度与对照组比较，差异有显著性意义，联合用药优于单用核苷（酸）类药物。刘金旭等[18]还观察了IFN-2b联合扶正化瘀胶囊治疗慢性乙型肝炎的疗效，发现联合治疗方案在改善肝功能及纤维化指标方面优于单用IFN-2b者，表明抗病毒与抗纤维化联合应用可提高临床疗效。

段雪琳[19]等Meta分析了复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎患者血清肝纤维化标志物的影响，共纳入7个临床随机对照试验，共539例患者，包括观察组272例，对照组267例。联合观察组血清HA、LN、PCⅢ、IV-C水平均较单用恩替卡韦组显著降低。贺娟[20]等对复方鳖甲软肝片联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者的疗效进行系统评价，共纳入8项RCT文章，合计739例慢性乙型肝炎患者，结果显示联用组优于阿德福韦酯单用组。袁剑峰等[21]系统评价了抗病毒药物联合安络化纤丸治疗乙型肝炎肝硬化的疗效，共纳入6篇RCTs，纳入研究对象543例，其中联合用药组294例，普通用药组249例。结果显示，抗病毒药物联合安络化纤丸治疗乙型肝炎肝硬化可明显降低患者的透明质酸、层黏连蛋白和Ⅲ型前胶原水平。

目前，在国家重大科技专项的支持下，针对慢性乙型肝炎不同程度肝纤维化，开展中西药物联合治疗研究，西药包括ETV或α干扰素等，中药包括扶正化瘀片、安络化纤丸、鳖甲软肝片等，这些多中心的临床研究结果将为肝纤维化提供更好的优化治疗方案。

3　中医药抗肝纤维化的发展与展望

3.1基于临床效验方的二次研发千百年来，临床实践的中医药学积累了丰富的治疗慢性肝病抗肝纤维化经验，形成了一些用之有效的经验方。充分继承这些经验，发挥源头优势，充分采用现代理论技术，基于抗肝纤维化的药物靶标，药物化学与药理学相结合，筛选、发现有效成分或组分，研发功效优越、质控可靠、机制清楚的新一代中药产品，既可能是单体成分，更多可能是中药成分复方，将是今后中医药抗肝纤维化药物研究的重要方向。中医学认为“方证对应”，首先可以在经验方药中开展同类功效方剂的药效比较，发现针对特定证候或病理模型的有效中药复方。进一步通过优化方剂配伍、单味饮片有效组分/成分配伍、疗效评价、质量控制等，对有效方剂进行深度研发。现代化学提取分离及高通量高内涵生物活性检测等技术的提高与应用，使得中药复方的复杂活性成分及其作用特点的发现成为可能。但如何将来源于不同中药、各具特点的活性成分进行优化组合，使其发挥更大效应则是需要探索的重要科学课题。我们在十一五重大新药科技专项中，发现民间验方“复肝丸”在同类方剂中疗效优越[22，23]，进一步筛选发现其主要活性成分，包括獐牙菜苦苷、大黄酸等，而后根据成分的活性特点组合成不同成分复方，进一步行药效评价，结果发现ALC方具有良好的抗肝纤维化效果。

3.2加强临床前和临床评价研究，细化设计，优化方案目前，抗肝纤维化药物的实验研究报道较多，但转化为临床新药甚少[24]，其主要原因之一是动物模型与人类肝纤维化疾病发病机制存在较大的差异，使得动物实验与临床疗效之间存在差距。因此，加强和改进临床前疗效评价也尤为重要，除多模型评价外，观察时间窗口也要多样化，不仅要观察造模期间的药效，更需要观察模型建立、停止染毒后的药物作用等等。观察指标除了肝组织胶原沉积形态和胶原定量等纤维化静态表现外，还需要结合HSCs活化、血管新生等促纤维化相关指标，结合胶原交联等降解关键环节，以进行全面评价。

肝纤维化虽然是各种慢性肝病的共同病理特征，但不同病因所致的肝纤维化在具体病理形态和病理机制上依然各具特点，例如HBV感染患者肝纤维化以TGF-/Smad2信号通路活化为主，而HCV感染和血吸虫病性肝纤维化则可能以IL-13/Stat/ ERK信号通路为主[25]，中医学则表现为不同的证候类型，而且肝纤维化是一个动态的发展过程，临床上表现为不同的疾病阶段。因此，应注意细化分层设计，中西药物联合应用方案也当有所相同，如HBV难以被清除，对于乙型肝炎肝纤维化患者的治疗在一开始即可考虑两者合用，而现已可以清除丙型肝炎病毒感染，对丙型肝炎肝纤维化可以先清除HCV，再以抗肝纤维化中药序贯治疗等。肝纤维化作为一种病理形态，目前的常用评价方法包括肝活检、血清生化学、肝组织硬度等，均存在特异性和敏感性不稳定等问题[26]。肝纤维化的主要临床结局是失代偿期肝硬化或肝癌。因此，宜加强临床结局性指标评价，延长观察时间，以终末期肝硬化或肝癌的发生率作为终点指标进行疗效评价，可以较好评价抗肝纤维化治疗对慢性肝病患者的长远利益，从而建立科学可靠的临床治疗方案。

通过这些努力，可望促进来源于传统中医、疗效和品质优于传统的新一代抗肝纤维化中药产品的不断出现。

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（收稿：2015-11-10）

（本文编辑：陈从新）

10.3969/j.issn.1672-5069.2016.01.004

国家自然科学基金项目（编号：81173405/ 81473404）

201203上海市上海中医药大学附属曙光医院肝病研究所

赵志敏，女，37岁，医学博士。E-mail:kilorair@sina.com

刘成海，E-mail:chenghailiu@hotmail.com