过渡金属催化的偕二卤代烯烃的制备方法优化探索

＊李怡 张印红 郑忠 刘春 刘凯婷＊

（西北民族大学化工学院 甘肃 730000）

过渡金属催化的偕二卤代烯烃的制备方法优化探索

＊李怡 张印红 郑忠 刘春 刘凯婷＊

（西北民族大学化工学院 甘肃 730000）

本实验以苯甲醛为原料，在干燥的二氯甲烷溶液中，与四溴化碳（CBr4）和三苯基膦（PPh3）发生叶立德反应，制备出原料偕二卤代烯烃；实验发现采用价格低廉、经济环保的过渡金属铜（CuI）作为催化剂，以TMEDA作为配体，以K2CO3为傅酸剂,以为反应溶剂，以(2,2-二溴乙烯基)苯和咪唑化合物的偶联反应为研究对象，在80℃下顺利反应生成偶联产物；该探索条件操作简单，并降低三苯基膦的用量，同时减小对环境的污染，其底物使用范围广泛，目标产物选择性好，得到中等偏高的产率。

偕二溴代烯烃；偶联反应；过渡金属铜

前言

偕二卤代烯烃化合物是有机化学中常见的一种合成中间体，因其易于制备而且有较高的反应活性，可用简单易得的偕二卤代烯烃为起始原料，并通过设计新的串联反应实现产物的多样性，从而构筑富有生物活性的杂环骨架，能合成一系列具有生物活性和药物活性的杂环化合物如苯并呋喃、苯并噻吩及吲哚衍生物等，并在医药、农药、除草剂、植物生长调节剂以及材料化学等诸多领域具有广阔的应用前景, 显示着巨大的开发价值,同时它们在合成上具有很好的应用价值，因而受到人们的广泛关注。在金属有机化学中，偕二卤代烯烃化合物是非常重要的二齿亲电试剂，在非金属参与的化学反应中亦充当着非常有趣的中间体，并且可以转化成脒、卤乙烯、取代卤乙烯、末端炔、取代炔烃以及羧酸衍生物等，从而由其它原子或者官能团取代一个或两个卤素原子形成新的碳–碳，碳-氢以及碳-杂键；到目前为止，其在环保、新能源、材料、人类健康等方面具有广泛的应用。N-烯基杂环类化合物不仅是制备杂环化合物的重要中间体，同时也是合成高分化子合物的一类重要单体。这类化合物还具有良好的药物活性(如抗真菌和抗寄生物等)。此外，N-卤乙烯基杂环因在过渡金属催化下的偶联反应以及作为烯基自由基前体等用途促使化学工作者不断探索其有效的合成方法,而对这一领域的研究也一直是有机化学的热点之一。然而到目前为止，用于合成偕二溴卤代化合物的方法以最早的合成方法为主，其三苯基膦用量太大，对环境造成严重污染。

在1962年，Ramirez小组阐述了一种合成1,1-二溴代烯烃类化合物的简单方法，以苯甲醛作为原料，使其与四溴化碳（CBr4）、三苯基膦（PPh3）在干燥的二氯甲烷溶液中，发生反应生成叶立德（Ph3p=CBr2)，可得到1,1-二溴代烯烃类化合物，该反应时间短，反应条件简单，却对环境污染大(如图1)。1972年，Corey小组通过实验优化了上述反应，通过加入活化锌粉，降低三苯基膦的用量，进而也能进一步提高反应产率(如图2)。后来Posner小组对此方法也进行了改进，通过提高反应温度、更换溶剂，酮类化合物也可用来制备1,1-二溴代烯烃类化合物(如图3)。

图1

图2

图4

2009年，Evano小组首次将1,1-二溴-1-烯烃应用到与酰胺的铜催化偶联反应之中，较温和的合成了一系列炔基酰胺和烯基酰胺类化合物,实验发现碳酸铯是最优的碱(如图4)。通过以上文献调研，基本上都用了三苯基膦作为配体，但由于三苯基膦具有毒性，对环境污染较大；由此可见，探索绿色、污染小的合成条件迫在眉睫。基于此，本文主要是探索一种CuI作催化剂下，三苯基膦用量少，条件温和，易操作，产率高，绿色实用的方法。

2004年，Chemler小组进展了一个Pd（II）催化的烯烃氨/卤化反应，反应用K2CO3做碱，Pd（TFA）2或PdBr2为催化剂，并参加中等过量（3-4equiv）的铜氧化剂，以中等到高的收率获得产物。但是，反应的区域选取性较差，可能是通过最初步的不同的氨钯化和之后的重排途径而得到了五元环和六元环的混合物（图5）和（图6）。作者用当量的PdBr2下进行了对比试验，仅得到Wacker环化产物，同时伴随有烯烃异构化发生。暗示了Cu(II)盐在整个过程中起到了重要环节作用，但具体细节并不是很清楚，在碳卤键生成的后期阶段或许有不一样的氧化价态的钯中间体存在。

同一年，陆熙炎等人发表了Pd(OAc)2催化的氨基甲酸酯和脲衍生物的环化进程，体系中加入了卤化锂来增大卤离子的浓度。作者对由（Z）-构型底物（图8）生成的环化产物（图9）进行X-ray单晶测定解析，发掘该反应是单一的立体控制过程。作者认为先发生一个烯烃的anti-氨钯化，紧接着发生一个构型保持的C-Pd键氧化断裂。

以上例子都是分子内的烯烃1,2-氨/卤化，一般情况只需要提供卤源。与其它不一样的是，分子间的反应还需要另外的氮源。

1.结果与讨论

(1)反应条件的优化

我们尝试采用1.5mmol(2,2-二溴乙烯基)苯与1mmol咪唑作为反应模型来探索、优化条件（如图6所示），在N2保护下，60-100℃下反应24h，考察催化剂、配体、氧化剂、碱对反应的影响，我们首先考察各种铜催化剂(Cu、CuO、CuI、CuBr、CuCl、Cu（OAc）2、CuBr2等）对反应的催化性能，筛选出具有较好催化活性的铜催化剂，实验结果发现CuI的催化效果最佳；其次对常用的无机碱的考察实验,结果显示使用K2CO3产率最好；最后对配体进行比较，发现用TMEDA产率可观；我们通过对各个参数进行细致的优化，最后计算出每一类反应条件下所得目标产物的产率，对比后找到最优反应条件按照所述的实验方法，反应条件优化结果见表1。

(2)结论

本探索首先以苯甲醛为原料，在干燥的二氯甲烷溶液中，与四溴化碳（CBr4）和三苯基膦（PPh3）发生叶立徳反应，因而制备出1,1-二溴代烯烃化合物；然后1,1-二溴代烯烃化合物与咪唑化合物以过渡金属铜（CuI）作为催化剂，以TMEDA作为配体，以K2CO3为傅酸剂，以为反应溶剂，以偕二溴代烯烃化合物和咪唑类化合物的偶联反应为研究对象，在80℃下顺利反应生成偶联产物。

2.实验部分

(1)仪器及试剂

圆底烧瓶、薄层板、层析柱、双向磁力搅拌器（79-2型常州国华电器有限公司）、电子天平、搅拌调温电热套、三用紫外分析仪、循环水式多用真空泵、电热恒温鼓风干燥箱、核磁共振仪、旋转蒸发仪

苯甲醛、二氯甲烷、锌粉、三苯基膦、四溴化碳、无水硫酸钠、氯化钙、丙酮、乙醚、环己烷、硅胶、二氧六环、咪唑类化合物、乙酸乙酯、石油醚、CuI、TMEDA、碳酸钾

(2)实验步骤

①（2,2-二溴乙烯基）苯的制备

图12 （2,2-二溴乙烯基）苯的合成

取一250ml的圆底烧瓶向其加入蒸馏后的二氯甲烷并放入一个干燥的磁子，用电子天平称取活化后的锌粉0.335g加入到反应烧瓶中，再向反应烧瓶中加入1.795g四溴化碳，称取1.313g三苯基膦逐量加入到反应烧瓶中，塞上橡皮塞，将烧瓶在冰中冷却一段时间，然后将反应烧瓶在磁力搅拌器上室温搅拌30小时左右，随后称取苯甲醛0.283g加入到上述反应液中，继续室温搅拌12小时左右反应完成，分离、提纯、检测。

②铜催化下（2,2-二溴乙烯基）苯与咪唑的N-炔基化反应优化

图13 （2,2-二溴乙烯基）苯与咪唑的N-炔基化反应的条件优化a

表1 过渡金属铜催化（2,2-二溴乙烯基）苯与咪唑的N-炔基化反应优化

3.产物结构表征

(2,2-二溴乙烯基)苯(1a)∶1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.51(d,J=6.0Hz,2H),

7.46(s,1H),7.39-7.28(m,3H).

1-苯乙块基-1-氢-咪唑(4a)∶Yellow Oil;1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.82(s.1H),

7.61-7.45(m.3H).

[1]刘杰．偕二卤代烯烃参与的有机串联反应研究_2013．

[2]Chelucci,G．Synthesis and Metal-Catalyzed Reactions of gem-Dihalovinyl Systems． Chem． Rev． 2012, 112, 1344-1462．

[3]王满刚．铜催化下的若干C-N键构建反应研究[J]．浙江大学, 2012,14-17．

[4]Ross．W．J．;Jamieso,W．B．;McCowen,M．C．Antiparasiticnitroimid azoles．3． Synthesis of 2-(4-carboxystyryl)-5-nitro-vinylimidazole and related compounds．J．1973,16(4),347-352．

[5]Cockerrill,A．F．;RacKham,D．M．;Franklin,N．C．;Norman,C．Antiparasitic Nitroimidazoles．V． Interpretation of the proton magnetic resonance spectra of olefinic Protons by means of additive increments,Hammett correlations．and the effect of lanthanide Shift reagents,JChem．Soc．Perkin Trans．2,1973,(5),509-513．

[6]Duncton,M．A．J．;Partenden．G．The intramolecular Stille reaction．J．Chem,．Soc．, PerKin Trans I 1999,(10),1235-1246．

[7]Knight,D．W．;In Comprehensive Organic Synthesis, ed．, Trost, B．M．; Fleming, 1． Pergamon Press:New York,1991,Vol．3,pp241-292．

[8]Chelucci, G． Synthesis and Metal-Catalyzed Reactions of gem-DihalovinylSystems． Chem． Rev．, 2012, 112, 1344–1462．

[9]刘杰．偕二溴代烯烃参与的有机串联反应[J]．苏州大学,2013, 12-13．

[10]Corey, E． J．; Fuchs, P． L． A Synthetic Method for Formyl to Ethynyl Conversion (RCHO to RCCH or RCCR)． Tetrahedron Lett．, 1972, 13, 3769–3772．

[11]王满刚．铜催化下的若干C-N键构建反应研究[J]．浙江大学,2012,14-17．

[12]Coste, A．; Couty, R．; Evano,G． Synthesis of ketene acetals by copper-catalyzed double-amidation of 1,1 -dibromo-1 -alkenes． Org．Lett．, 2009, 11(19), 4454-4457．

[13](a)Sundberg，R．J．In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritky,A．R．．；Rees,C．W．,Eds．Pergamon,Oxford,1984(b) Li,J．J．；Gribble,G．W．Palladium in Heterocyclic Chemistry；Pergamon; New york,2000．

[14]Hutchinson,J．H．；Brideau,C．；Chan,C．；Delorme,D．; Denis, D．；Falgueyret,J．P．；Fortin,R．；Guay,J．Substituted thiopyrano[2,3,4-c,d]indoles as Potent,Selective,and Orally Active Inhibitors of 5-Lipoxygenase．Syhthesis and Biological Evaluation of L-691,816．J．Med．Chem．1993,36,2771-2787．

[15]Silvestri,R．；De Martino,G．；La Regina,G．；Artico,M．; Massa, S．；Vargiu,L．；Muna,M．；Loi,A．G．；Marceddu,T．；La Colla,P．Novel Indolyl Aryl Sulfones Active against HIV-1 Carrying NNRTL Resistance Mutations:Synthesis and SAR Studies．J．Med．Chem．2003,46,2482-2493．

Exploration of the Preparation Method Optimization of Bisphosphonate Bromine Rubber Catalyzed by Transition Metal

Li Yi, Zhang Yin Hong, Zheng Zhong, Liu Chun, Liu Kaiting

（School of Chemical Engineering, Northwest University for Nationalities, 730000, Gansu）

This experiment takes benzaldehyde as raw materials, under the condition of dry dichloromethane solution, make the raw meterial s react with rbon tetrabromide(CBr4) and triphenylphosphine(PPh3) to prepare the raw material of bisphosphonate bromine rubber; Through the expe riment, we found that adopting the low price of and economic environment of transitional metallic copper(CuI) as catalyst, taking the TMEDA as the ligand, the K2CO3as the acid agent, the dioxane as the reaction solvent and the coupled reaction of (2,2 - dibromo vinyl) benzene and imidazole deriv ate as the research object, besides, in the condition of 80℃, successfully get reaction and generate into coupled product. This exploration condition i s easy to operate and reduces the dosage of Smooth reaction under coupling products; The exploration conditions of the operation is simple, and redu ce the dosage of triphenylphosphine, meanwhile, it reduces the pollution to the environment, besides, the range of the used substrate is wide, the targe ted products have a good selectivity, finally get a medium or higher level of productive rate.

bisphosphonate bromine rubber；coupled reaction；transitional metallic copper

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A

(责任编辑 高镇峰)

2016年度西北民族大学大学生创新业计划训练项目（201610742060），2016年度西北民族大学开放实验室项目支助（SYSKF-2016200-2016203）。

李怡（1995～），男，西北民族大学化工学院，研究方向：化学工程与工艺专业。