乙型肝炎患者血清肝纤维化指标与肝穿活检病理分期（S）相关性分析

顾克凤，刘建军（.甘肃省中医院白银分院病理科，甘肃　白银730900；.甘肃省中医院白银分院感染科，甘肃　白银730900）



乙型肝炎患者血清肝纤维化指标与肝穿活检病理分期（S）相关性分析

顾克凤1，刘建军2
（1.甘肃省中医院白银分院病理科，甘肃白银730900；2.甘肃省中医院白银分院感染科，甘肃白银730900）

摘要：寻找肝纤维化敏感可靠的血清学指标,分析血清肝纤四项浓度与肝脏不同程度纤维化病理分期的对应关系。回顾性分析78例慢性乙型肝炎肝穿刺病理活检病例结果及血清肝纤四项指标:透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、Ⅳ型胶原(Ⅳ-C)、层黏连蛋白(LN)的水平。将肝纤四项与肝组织纤维化病理分期进行对照分析。HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN与肝组织纤维化病理分期的相关系数( r)分别为0.665( P＜0、01)、0.387( P＜0.05)、0.488( P＜0.05)、0.412( P＜0.05)。四个指标水平均随着肝组织纤维化程度的加重呈上升趋势且HA的S3、S4期水平与S1期、S4期水平与S1、S2、S3期比较差异有统计学差异(P＜0.05),PCⅢ的S3、S4期水平与S1期比较差异有统计学差异(P＜0.05)。以S0～S2为轻度纤维化,S3～S4为明显纤维化,通过ROC曲线分析HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN的曲线下面积分别为0.855、0.736、0.779、0.642。敏感度:LN＞Ⅳ-C＞PCⅢ＞HA;特异性: HA＞PCⅢ＞LN＞Ⅳ-C。肝纤四项与慢性乙型肝炎肝组织纤维化程度呈正相关性对肝组织明显纤维化时(S3、S4),临床诊断价值较大，其中LN最敏感，HA特意性最高。

关键词：乙型肝炎；透明质酸；Ⅲ型前胶原肽；Ⅳ-C型胶原；层黏连蛋白；肝纤维化

肝纤维化是慢性肝脏损伤后发生的代偿性修复反应，大量研究证实，肝组织纤维化是可逆的，早发现，早干预，可以预防假小叶形成。慢性肝病定期监测肝纤维化发展主要依靠血清肝纤四项、超声量化指标、病理组织检查，其中肝穿刺病理活检是诊断肝纤维化的“金标准”。但由于肝穿刺为有创性检查，在肝纤维化早期诊断中难以作为常规项目。本研究将慢性乙型肝炎患者的肝纤四项与肝组织纤维化病理分期进行对照分析，评估其敏感性、特异性，旨在评估肝纤四项对肝纤维化程度评估的准确程度和实际临床应用价值，探寻血清学浓度与纤维化程度的量变关系，实现轻度肝纤维化早期干预。

1　资料与方法

1.1一般资料

甘肃省中医院白银分院感染科2008年12月-2015年7月住院的慢性乙型肝炎患者，行肝脏活检穿刺78例，其中男57例，女21例，年龄38～59 (37.68±7.54)岁。慢性乙型肝炎诊断符合2010版慢性乙型肝炎防治指南［1］。入选的78例均无其他原因肝病、无肝硬化、肝癌临床诊断。

1.2血清检测

透明质酸(HA)、Ⅲ型前胶原肽(PCⅢ)、Ⅳ床胶原(Ⅳ-C)、层黏连蛋白(LN)检测仪器：深圳新产业MAGLUMI1000全自动化学发光测定仪。检测方法：化学发光法。试剂盒产地：由深圳新产生物医学工程股份有限公司。

1.3肝穿刺组织病理学检查

患者在B超定位下行肝穿刺，用16G美国BARD自动活检枪行肝穿针，10%福尔马林固定标本,石蜡包埋，切片，Masson染色，光镜下进行肝组织纤维化病理分期。病理诊断由两位工作十年以上中级职称医师阅片，肝纤维化分期标准参照2000年西安全国病毒性肝炎病理诊断标准［2］：S0期：无纤维化；S1期：汇管区扩大伴纤维增生，但局限于窦周及小叶内纤维化；S2期：汇管区周围纤维化，纤维间隔形成，肝小叶结构保留；S3期：纤维间隔伴小叶结构紊乱，无肝硬化；S4期：早期肝硬化，即弥漫性纤维组织增生，被分割的肝细胞团呈不同程度的再生及假小叶形成。

1.3统计学方法

2　结果

2.1血清肝纤维化指标与肝组织学纤维化分期相关性

肝纤维化程度（S与血清HA、LN、PCⅢ、Ⅳ-C浓度正相关,差异有统计学意义（P＜0.001)（表1)，r分别为0.665(P＜0、01)、0、387(P＜0.05)、0.488(P＜0.05) 、0.412(P＜0.05)。由高到低依次为HA＞PCⅢ＞Ⅳ-C＞LN。

2.2不同肝纤维化分期HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN的检测结果

四个指标水平均随着肝组织纤维化程度的加重总体呈上升趋势,且HA的S3、S4期水平与S1期、S4期水平与S1、S2、S3期比较差异有统计学差异(P＜0.05)，PCⅢ的S3、S4期水平与S1期比较差异有统计学差异(P＜0.05)。见表1。

表1　血清肝纤四项指标与肝纤维化分期的相关性分析（ng/ml，±s）

2.3血清肝纤四项与肝纤维化的关系

以病理组织学纤维化程度分级将78份病例分为两组，分组标准：(S0～S2)为轻度纤维化，(S3～S4)为明显纤维化。用单变量分析比较血清4项指标在两组间的差异（见表2）以特异性为横坐标、敏感性为纵坐标绘制ROC曲线（见表3）。血清肝纤四项指标对预测是否存在明显肝纤维化时，灵敏度由高至低为LN＞PCⅢ＞HA＞Ⅳ-C。特异性由高至低分别为HA＞PCⅢ＞LN＞Ⅳ-C。

表2　血清肝纤4项指标与肝纤维化的单变量分析（ng/ml，±s）表3　血清肝纤4项诊断肝纤维化的ROC曲线分析

表2　血清肝纤4项指标与肝纤维化的单变量分析（ng/ml，±s）表3　血清肝纤4项诊断肝纤维化的ROC曲线分析

3　讨论

慢性乙型肝炎患者肝纤维化早期发现并进行有效干预是肝病治疗与监测工作中的重点，寻找敏感、准确的检查手段是关键。通过血清肝纤四项与肝组织病理的对照发现，HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN指标与肝纤维化病理分期均有不同程度相关性，其中HA与肝纤维化分期相关性最好(r=0.665，P＜0.01)，四项指标均随着肝组织纤维化程度的加重总体呈上升趋势，与国内其他研究基本一致［3、4、5］。HA在 S1、S2期即汇管区及肝小内呈现纤维化时浓度低，此时肝小叶结构保留，病理活检是唯一纤维化评估证据。S3、S4期水平与S1期,S4期水平与S1、S2、S3期比较有统计学差异(P＜0.05)，PCⅢ的S3、S4期水平与S1期比较有统计学差异(P＜0.05)。说明肝纤维化程度越重，肝纤四项指标出现异常的可能性越大，其中HA、PCⅢ是反映肝纤维化程度的较可靠指标，这与近年来报道相似［6、7］。郑敏等［8］将S≥1作为判断肝纤维化阳性的标准时，以LN的敏感性最高，HA的特异性最高。通过ROC

曲线分析HA、PCⅢ、Ⅳ-C、LN的曲线下面积，分别为0.876、0.621、0.698、0.605。诊断肝纤维化的灵敏度由高至低分别为:LN>PCⅢ>HA>Ⅳ-C。特异性由高至低分别为HA>PCⅢ>LN>Ⅳ-C。提示肝纤四项指标在诊断肝硬化方面具有一定的敏感度和特异度，但缺乏敏感度、特异度俱佳的单一理想指标，故不能替代肝组织病理检查，完全如实地反映肝纤维化程度，必须联合检测，综合评估，且其准确性必须经病理进一步证实。本研究再次验证了肝纤四项对于判断慢性乙型肝炎患者的纤维化程度有一定的临床价值，在一些无法开展肝穿刺病理活检术的医院，可将其作为判断慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的一种初步判断手段，与其他肝功能指标、影像学等检查联合可以提高准确率。提高肝穿刺活检操作安全性，积极推广，病理组织学检查依然是最可靠的最终诊断。

参考文献：

［1］中华医学会肝病学分会.中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）［J］.中华肝病杂志，2011, 19（1）:13-24

［2］中华医学会传染病与寄生虫分会、肝病学会.病毒性肝炎防治方案［J］.中华肝脏病杂志，2000,8（6）：324.

［3］魏梅娟，魏开鹏，张小曼.血清肝纤维化指标与肝纤维化病理改变的相关性研究［J］.中华实验和临床感染病杂志,2013,7(6):800-803.

［4］张玲荣，郝彦琴，任姣龙，等.慢性乙肝患者肝纤维化与肝硬度、血清肝纤维化指标的相关性［N］.山西医科大学学报，2015，46，（1）：45-48.

［5］胡兴荣，崔显念,胡启托.血清肝纤维化指标与慢性肝炎肝纤维化程度的相关性［J］.世界华人消化杂志，2010, 18（14），1501-1503.

［6］刘杰，王吉耀，陆晔，等.血清纤维化指标对肝纤维化诊断价值的研究［J］.中华内科杂志，2006，45(6):475.

［7］丁贤君，李世波，李绍佐，等.慢性肝病患者肝纤维化血清学指标与肝组织纤维化分期的量化关系［J］.中华肝脏病杂志，2005，13(12):911－914.

［8］李琴，欧晓娟，李佳.血清肝纤维化指标与肝脏病理学对照研究［J］.临床肝胆病杂志，2004，20(3):155－156.

［9］郑敏，蔡卫民，翁红雷.ROC曲线评价血清纤维化指标对诊断肝纤维化的价值［J］.中华传染病杂志，2002，20(4) :225－228.

中图分类号：R512.6+2