美沙拉秦栓每日1次与每日2次给药治疗轻中度活动期溃疡性直肠炎的临床疗效比较

郑晗晗，江学良

121001辽宁省锦州市，辽宁医学院济南军区总医院研究生培养基地(郑晗晗)；济南军区总医院消化科(江学良)



·论著·

美沙拉秦栓每日1次与每日2次给药治疗轻中度活动期溃疡性直肠炎的临床疗效比较

郑晗晗，江学良

121001辽宁省锦州市，辽宁医学院济南军区总医院研究生培养基地(郑晗晗)；济南军区总医院消化科(江学良)

【摘要】目的 观察美沙拉秦栓1次/d与2次/d给药治疗轻中度活动期溃疡性直肠炎的疗效及安全性。方法本试验为随机、非劣效性研究。选取2013年10月—2015年6月济南军区总医院符合纳入与排除标准的轻中度活动期溃疡性直肠炎患者82例，采用随机数字表将其分为A组(n=41)和B组(n=41)。A组给予美沙拉秦栓1.0 g/次，晚睡前便后纳肛，1次/d；B组给予美沙拉秦栓0.5 g/次，便后纳肛，早、晚各1次。两组均给药8周。采用疾病活动指数(DAI)评价疾病活动程度。以治疗第8周时DAI评分作为主要疗效指标；以治疗第8周时DAI各分项评分(大便次数、大便带血、黏膜炎症、总体评价)及临床缓解率作为次要疗效指标，并记录两组不良反应发生情况。结果患者均完成8周治疗。两组治疗前后DAI评分比较，差异均有统计学意义(P<0.001)；两组间治疗前及治疗第8周DAI评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。A组治疗第8周时DAI评分-B组治疗第8周时DAI评分(U1-U2)双侧95%可信区间(-0.33，0.87)的下限>-1.00，拒绝无效假设，认为A组的疗效不差于B组。两组治疗8周后大便次数、大便带血、黏膜炎症、整体评价评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前和治疗第8周，两组间大便次数、大便带血、黏膜炎症、整体评价评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。经过8周治疗后，A、B两组临床缓解率分别为95.1%(39/41)、90.2%(37/41)，差异无统计学意义(χ2=0.719，P=0.396)。A组不良反应发生率为48.8%(20/41)，B组不良反应发生率为61.0%(25/41)，差异无统计学意义(χ2=1.231，P=0.267)。结论在8周的临床试验中，美沙拉秦栓1.0 g 1次/d给药与0.5 g 2次/d给药治疗轻中度活动期溃疡性直肠炎疗效一致，且安全。

【关键词】直肠炎；氨水杨酸；栓剂；疾病活动指数

郑晗晗，江学良.美沙拉秦栓每日1次与每日2次给药治疗轻中度活动期溃疡性直肠炎的临床疗效比较[J].中国全科医学，2016，19(11)：1267-1271.[www.chinagp.net]

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溃疡性直肠炎是溃疡性结肠炎的一种类型。国外研究发现，约75%的初发溃疡性结肠炎患者为溃疡性直肠炎，约50%的溃疡性直肠炎患者进展为左半结肠炎或全结肠炎[1]。在中国，大部分溃疡性结肠炎患者也从直肠开始发病，呈逆向性向近端发展，逐渐累及全结肠。因此，控制溃疡性直肠炎并防止其进展具有重要意义[2-3]。氨基水杨酸类药物直肠给药是治疗轻中度溃疡性直肠炎的一线方案[4-5]。一般情况下，采用美沙拉秦栓2～3次/d局部给药的方案治疗轻中度活动期溃疡性直肠炎[4-6]。但每日多次局部给药使用不方便，患者依从性差，容易引起病情反复发作[1，7]。国外有研究发现，美沙拉秦栓1次/d和多次给药疗效和安全性类似，并且减少用药次数会提高患者对治疗的依从性和满意度[8-9]。但国内未见美沙拉秦栓1次/d和多次给药疗效比较的相关研究报道。因此，本研究比较美沙拉秦栓1次/d(1.0 g/d)给药与2次/d给药(1.0 g/d)治疗轻中度活动期溃疡性直肠炎患者的疗效与安全性，以优化临床给药方案。

1对象与方法

1.1纳入标准(1)轻中度活动期溃疡性直肠炎〔病变距肛缘15 cm以内，通过结肠镜/乙状结肠镜和组织病理学检查确定为活动期，疾病活动指数(DAI)评分：3.0～11.0分[8-10]〕患者，并且可以直肠给药；(2)年龄18～65岁；(3)大便培养2次或2次以上没有发现任何病原微生物；(4)研究开始前1周内停用任何可能影响溃疡性直肠炎疗效的药物，包括5-氨基水杨酸(5-ASA)口服制剂；(5)吸烟和未吸烟的患者均可纳入，但在8周的试验过程中不能改变吸烟习惯。

1.2排除及退出标准(1)有水杨酸类药物过敏史；(2)有出血倾向体质；(3)病变范围超过直肠的溃疡性结肠炎；(4)肝肾功能异常；(5)处于妊娠、哺乳期；(6)合并其他胃肠道疾病、其他脏器病变或其他任何影响本治疗疗效评价的疾病；(7)同时应用硫唑嘌呤/6-巯基嘌呤、糖皮质激素。如有以下情形患者将退出本研究：(1)在4周内连续2 d未用药；(2)同时应用任何其他治疗溃疡性直肠炎的药物或任何其他影响本研究观察的药物。

1.3样本量的确定本研究为非劣效性研究，通过PASS 11软件计算得出样本量。经查阅文献，得出临床上可接受的美沙拉秦栓1次/d，1.0 g/次给药与美沙拉秦栓2次/d，0.5 g/次给药的疗效差别的最大DAI值为1.0分，即界值DAI为1.0分[11-12]。经美沙拉秦栓2次/d，0.5 g/次给药治疗的轻中度溃疡性直肠炎患者治疗后的DAI平均值为2.5分，标准差(s)为1.5分[11-12]。按照显著性水平单侧α=0.025，检验效能β=80%，分别将1-β=20%、α=0.025、界值DAI=1.0分、s=1.5分录入PASS 11软件，得出每组各需要患者37例，考虑患者退出和失访(约10%)，每组约需患者41例，总样本量为2×41=82例。

1.4研究对象选取2013年10月—2015年6月济南军区总医院符合纳入与排除标准的轻中度活动期溃疡性直肠炎患者82例，均为门诊病例。其中男40例，女42例；年龄18～65岁；病程3个月～2年；平均体质量(59.6±10.8)kg；32例初发溃疡性直肠炎，50例为慢性复发性溃疡性直肠炎(未曾使用过5-ASA栓剂治疗)。采用电脑生成的随机数字表将患者分为A组(n=41)和B组(n=41)。患者均签署知情同意书。本研究符合医学伦理学标准，并经医院伦理委员会批准。

1.5治疗方法A组患者给予美沙拉秦栓(规格0.5 g，生产企业：Dr.Falk Pharma GmbH，批准文号：H20100126)1.0 g/次，晚睡前便后纳肛，1次/d。B组患者给予美沙拉秦栓0.5 g/次，便后纳肛，早、晚各1次。两组均给药8周。治疗期间禁忌海鲜、牛奶及生冷刺激性食物。

1.6观察指标及评价方法(1)主要疗效指标：治疗8周时DAI评分；次要疗效指标：治疗8周时DAI分项评分(即大便次数、大便带血、黏膜炎症、整体评价)及临床缓解率(DAI评分<4.0分)[8]。DAI由4个分量表组成：大便次数、大便带血情况、结肠镜下黏膜炎症、疾病的整体评价。每个分量表又根据病情严重程度分为4个等级：0(正常)、1、2、3分；DAI评分是所有分量表评分的总和[8，10]；(2)在治疗前和治疗第8周，患者均进行肠镜检查以观察肠黏膜炎症程度；(3)记录不良反应发生情况。

1.7终止研究标准(1)严重的不良反应、病情急性加重或出现并发症；(2)并发其他疾病，且其治疗会影响本研究药物的临床观察；(3)患者以任何理由要求终止试验。

2结果

2.1两组患者基线临床特征比较患者均完成8周治疗，在治疗期间均未同时应用5-ASA口服制剂及其他治疗溃疡性直肠炎的药物。两组患者性别、年龄、病程、体质量、吸烟习惯、发作类型、治疗前用药率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表1)。

2.2治疗疗效的评价

2.2.1主要疗效评价两组治疗前后DAI评分比较，差异均有统计学意义(P<0.001)；两组间治疗前及治疗第8周DAI评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表2)。(U1-U2)双侧95%可信区间(-0.33，0.87)的下限>-1.00，拒绝无效假设H01，认为A组的疗效不差于B组。

2.2.2次要疗效评价两组治疗8周后大便次数、大便带血、黏膜炎症、整体评价的评分均低于治疗前，差异有统计学意义(P<0.05)。治疗前和治疗第8周，两组间大便次数、大便带血、黏膜炎症、总体评价的评分比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表3)。经过8周治疗后，A、B两组临床缓解率分别为95.1%(39/41)、90.2%(37/41)，差异无统计学意义(χ2=0.719，P=0.396)。

Table2ComparisonoftheDAIscoresbetweenthetwogroupsbeforetreatmentandafter8-weektreatment

组别例数治疗前治疗第8周t配对值P值A组417.6±2.21.9±1.425.763<0.001B组417.2±2.31.7±1.321.799<0.001t值0.8220.889P值0.4130.377

表3两组治疗前和治疗第8周DAI分项评分比较(分)

Table 3Comparison of the scores of each DAI item between two groups before treatment and after 8-week treatment

DAI分项评分A组(n=41)B组(n=41)t(U)值P值大便次数 治疗前2.6±0.72.6±0.70.5320.596 治疗第8周1.0±0.61.0±0.7-0.1770.860 t配对值20.05219.489 P值<0.001<0.001大便带血 治疗前1.8±0.71.7±0.70.3120.756 治疗第8周0.5±0.50.6±0.5-0.4400.661 t配对值14.87415.686 P值<0.001<0.001黏膜炎症〔M(QR)〕 治疗前1.0(1.0)2.0(0)1660.500a0.660 治疗第8周0(1.0)0(0)1679.500a0.674 t配对(U)值<0.001a<0.001a P值<0.001<0.001整体评价〔M(QR)〕 治疗前1.0(1.0)1.0(0)1681.000a0.807 治疗第8周0(1.0)0(0)1659.500a0.388 t配对(U)值<0.001a<0.001a P值<0.001<0.001

注：DAI=疾病活动指数；a为U值

2.3安全性评价A组共20例患者发生不良反应，不良反应发生率为48.8%；B组共25例患者发生不良反应，不良反应发生率为61.0%。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.231，P=0.267)；且两组头痛、恶心、腹胀、大便次数增多(>3次/d)、腹痛发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05，见表4)。

表1　两组患者基线特征比较

注：a为χ2值

表4两组不良反应发生率比较〔n(%)〕

Table 4Comparison of the incidence of adverse actions between the two groups

组别例数头痛恶心腹胀大便次数增多(>3次/d)腹痛A组416(14.6)6(14.6)4(9.8)2(4.9)2(4.9)B组417(17.1)7(17.1)5(12.2)3(7.3)3(7.3)χ2值0.0910.0910.1250.2130.213P值0.7620.7620.7240.6440.644

3讨论

溃疡性直肠炎是一种病变局限在直肠黏膜和黏膜下层的炎症，属于溃疡性结肠炎蒙特利尔分型中的E1型。临床上以腹泻、黏液脓血便、腹痛为主要症状。其镜下病变为直肠黏膜弥漫性充血、水肿和溃疡。治疗溃疡性直肠炎的目标为缓解症状，包括减轻直肠黏膜炎症、预防发作和复发。现有治疗溃疡性直肠炎的给药方法有口服和局部用药。口服给药如美沙拉秦肠溶片进入人体后在回肠末段和结肠部位定向释放[14]，对溃疡性直肠炎，难以达到局部有效药物浓度。与口服5-ASA或其他外用药物如类固醇相比，欧洲共识及多伦多共识[4-5]更提倡直肠给予美沙拉秦栓治疗轻中度远端溃疡性结肠炎患者。外用美沙拉秦栓可以有效缓解溃疡性直肠炎患者的症状、能及时诱导缓解和维持缓解。直肠给药效果较好，显著降低DAI评分，使患者获得临床缓解，与以下原因有关：(1)直肠给药使药物直接与病变的肠黏膜接触，提高了病变部位的药物浓度；(2)美沙拉秦可降低促炎因子：白介素(IL)-1β、IL-8、肿瘤坏死因子α(TNF-α)的水平，升高抗炎因子：IL-10、IL-13的水平[15-17]，并通过抑制前列腺素E、白三烯及自由基的产生而发挥抗炎作用[18-20]；(3)美沙拉秦栓干扰溃疡性直肠炎患者直肠黏膜编码炎性递质的基因激活[19]。

关于给药次数，传统上，美沙拉秦2～3次/d给药。近年来，国外有研究报告1次/d和每日多次直肠给药疗效类似[8，12]。Lamet[12]进行为期6周的研究发现，经美沙拉秦栓1.0 g晚睡前给药与0.5 g 2次/d给药治疗6周后，患者DAI评分显著降低，美沙拉秦栓1.0 g晚睡前给药与0.5 g 2次/d给药治疗溃疡性直肠炎同样有效。Andus等[8]研究354例轻中度活动期溃疡性直肠炎患者，经美沙拉秦栓治疗6周后，临床缓解率分别是87.9%(1.0 g 1次/d组)和90.7%(0.5 g 3次/d组)(P=0.000 27)，美沙拉秦栓1.0 g 1次/d给药显示非劣效性。本研究结果也证实，中国的溃疡性直肠炎患者，经美沙拉秦栓1次/d给药与2次/d给药治疗8周后，DAI评分及分项评分均显著降低。非劣效性分析显示95%可信区间(-0.33，0.87)的下限>-1.00，1次/d给药至少和2次/d给药疗效相等。本研究中，两组治疗8周的临床缓解率分别为95.1%、90.2%，稍高于Andus等[8]研究结果，可能与用药时间延长有关。

关于美沙拉秦栓1次/d给药与2次/d给药的不良反应，本研究结果显示，两组不良反应发生率无差异。给药后的不良反应多为头痛、恶心、腹胀等，与Andus等[8]及Lamet[12]研究结果相似，没有出现新的不良反应。美沙拉秦栓直肠给药，增加了病变肠黏膜药物浓度，而血药浓度较口服给药低[21]，故全身性不良反应少。

另外，美沙拉秦栓1次/d给药实施方便、患者用药时不适症状减少、对日常生活影响相对较少，有可能更好提高患者依从性。由于目前对美沙拉秦栓剂给药次数的研究较少，因此仍需要进一步研究药物的药动学，并对大样本研究对象进行观察和总结。

作者问答:什么是非劣性试验？

非劣效性试验指主要研究目的是显示对试验药的反应在临床意义上不差于(非劣于)对照药的试验，旨在证明新的治疗方法在可接受的范围内并不比标准治疗方法差。

作者贡献：郑晗晗负责课题设计、病例选择、临床资料整理、数据分析和文章撰写；江学良负责课题设计、文章修改和审阅。

本文无利益冲突。

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(本文编辑：贾萌萌)

Comparison of Clinical Effect of Mesalazine Suppositories in the Treatment of Mild to Moderate Active Stage Ulcerative Proctitis Between Once Daily and Twice Daily

ZHENGHan-han，JIANGXue-liang.

PostgraduateTrainingBaseofJi′nanMilitaryDistrictGeneralHospitalofLiaoningMedicalUniversity，Jinzhou121001，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the efficacy and safety of mesalazine suppositories on mild to moderate active stage ulcerative proctitis between once daily and twice daily.MethodsThe trial was random research with non-inferiority.A total of 82 patients who met including and excluding criteria of mild and moderate active stage ulcerative proctitis in Ji′nan Military District General Hospital from October 2013 to June 2015 were divided into group A(n=41)and group B(n=41)by random number table.Group A was administrated mesalazine suppositories 1.0 g once and returned anus once daily before sleeping and after defecating in the evening；group B was administrated mesalazine suppositories 0.5 g once and returned anus after defecating once in the morning and once in the evening.The two groups were both administrated mesalazine suppositories for 8 weeks.The degree of disease activity was evaluated using disease activity index(DAI).The DAI score after 8-week treatment was the main index of curative effect，and the scores of each item of DAI(defection times，excrement with blood，mucosal inflammation and comprehensive evaluation)and clinical remission rate after 8-week treatment were secondary indexes.The adverse reactions of the two groups were recorded.ResultsThe patients all received treatment for 8 weeks.The difference of DAI scores of the two groups between before and after treatment was significant(P<0.001)；before and after 8-week treatment，the two groups were not significantly different in DAI scores(P>0.05).The lower limit of bilateral 95% credibility interval(-0.33，0.87)of(U1-U2)(the DAI scores of group A after 8-week treatment-the DAI scores of group B after 8-week treatment of) was greater than -1.00 and null hypothesis was rejected，and the treatment effect of group A was the same as the treatment effect of group B.The scores of defection times，excrement with blood，mucosal inflammation and comprehensive evaluation after 8-week treatment of the two groups were lower than those before treatment(P<0.05).The scores of defection times，excrement with blood，mucosal inflammation and comprehensive evaluation of two groups between before treatment and after 8-week treatment were not significantly different(P>0.05).After 8-week treatment，the clinical remission rates of the two groups were 95.1%(39/41)and 90.2%(37/41)without significant difference between them(χ2=0.719，P=0.396).The occurrence rate of adverse actions of group A was 48.8%(20/41)and that of B group was 61.0%(25/41).The two groups were not significantly different in the occurrence rate of adverse actions(χ2=1.231，P=0.267).ConclusionIn the 8-week clinical trial，the curative effects of mesalazine suppositories 1 g once daily and 0.5 g twice daily on mild and moderate active stage ulcerative proctitis are unanimous and safe.

【Key words】Proctitis；Mesalamine；Suppositories；Disease activity index

(收稿日期：2015-06-26；修回日期：2016-01-08)

【中图分类号】R 574.63

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.11.008

通信作者：江学良，250031山东省济南市，济南军区总医院消化科；E-mail：jiangxueliang678@126.com