强直性脊柱炎合并恶性血液病5例报告及临床分析

邓亚楠 侯丽君 钟淑萍 李学刚

【关键词】 脊柱炎，强直性；骨髓增殖性肿瘤；白血病；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征

风湿病多为自身免疫性疾病，可累及关节外各系统器官。近年来，临床上风湿病合并恶性肿瘤患者愈发常见，其中以皮肌炎、干燥综合症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮伴发恶性实体瘤常见，而强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）伴发恶性肿瘤少见，伴发恶性血液病者多为个案报道。为探讨AS和恶性血液病的相关性，笔者对本院近年来诊治的5例AS合并恶性血液病病例进行了回顾性分析，总结报道如下。

1 病例资料

【病案1】患者，男，34岁。2011年因反复腰背痛4年余，于本院门诊行骶髂关节CT平扫示骶髂关节改变，双侧骶髂关节炎4级，HLA-B27（+），诊断为AS。规律服用尼美舒利治疗，未随诊。2014年7月18日以乏力半年，眼睑、双下肢水肿2周为主诉首次于本科室住院治疗。查体：重度贫血貌，胸骨压痛，脾脏中度肿大，边缘光滑，质硬，无压痛，Ⅰ线7 cm，Ⅱ线9.5 cm，Ⅲ线-1 cm，“4”字试验（-），胸廓活动度2.5 cm，枕墙距0 cm。Hb 44 g·L-1，WBC 580.82×109·L-1，血小板439×109·L-1；红细胞沉降率（ESR）45 mm·h-1；超敏C-反应蛋白8.26 mg·L-1；乳酸脱氢酶1614.00 U·L-1；骨髓象提示CML-CP。Fish检测：BCR-ABLl（p210）融合基因定量检测阳性。骨髓核型分析：46，XY，t（9；22）（q34；q11.2）所分析细胞中可见ph染色体。诊断：慢性粒细胞性白血病（慢性期）。住院期间行白细胞单采术，并予高三尖杉酯碱（HHT）治疗10 d，出院门诊服用甲磺酸伊马替尼片400 mg，每日1次。2014年11月9日患者因发热1周再次入院，WBC 0.92×109·L-1，Hb 108 g·L-1，PLT 25×109·L-1；骨髓象示原始细胞占有核细胞的16%；FISH监测BCR/ABL（+）50%，PCR（p210）定量331 000 copies；骨髓流式检查提示急性B淋巴细胞白血病（Commom-B-ALL）免疫表型，幼稚/原始B淋巴细胞（CD19+CD10+CD34+部分）占有核细胞总数约为30.2%。诊断：慢性粒细胞白血病，急淋变（Commom-B-ALL）。予VDCP方案化疗后骨髓象缓解。后相继予2次VTCP、EA方案化疗，并予尼罗替尼胶囊治疗，期间曾出现CNSL。

【病案2】患者，女，24岁。2009年4月13日因左膝关节疼痛2周首次于本院就诊，伴发热、腰部僵硬感，外院行髋关节及双下肢MRI示双侧髂骨、耻骨、胫骨骨髓异常改变。查体：轻度贫血貌，胸骨中下段压痛，肝、脾肋下未及，左膝关节轻压痛，左侧“4”字试验（+），右侧“4”字试验（-），双侧直腿抬高试验（-），枕墙距0 cm，胸廓活动度4 cm，Sch?ber试验4 cm，指地距20 cm。Hb 104 g·L-1，WBC 1.28×109·L-1，血小板78×109·L-1。骨髓象提示异常早幼粒细胞占有核细胞的51%，骨髓组织过氧化酶化学染色（+++），诊断符合AML-M3骨髓象。分子生物学检查：PML/RARa融合基因（+）。按照WHO分型诊断标准诊断为APL（M3b）。给予全反式维甲酸（ATRA）、亚砷酸（AS2O3）联合IA方案化疗，35 d后复查骨髓提示完全缓解。治疗过程中患者仍有左膝关节疼痛，伴有腰背部僵硬感、左侧足跟疼痛，予塞来昔布口服治疗，症状可有缓解。复查双髋关节、双下肢MRI，结果提示原异常信号影消失。2009年6月2日，患者返院化疗，仍有腰背部僵硬感，查HLA-B27（+），骶髂关节CT平扫示双侧骶髂关节炎，诊断为AS。予甲氨蝶呤15 mg，每周1次；ATRA每次20 mg，每日2次治疗，并相继予10次巩固治疗。2009年7月达分子生物学缓解。在治疗过程中发现化学治疗期间患者膝关节疼痛、腰背部僵硬感程度轻，单用塞来昔布口服1次即可控制症状；而在化学治疗间歇期，上述关节、腰背部症状较重，需双氯芬酸钠每次75 mg，每日2次肌内注射方能缓解。2011年11月复查骶髂关节CT示右侧骶髂关节间隙无变窄，双侧骨性关节面欠光滑，与2009年6月CT结果对比，病情无进展。

【病案3】患者，男，70岁。腰背部不适30余年，活动后可好转，未予诊治。2013年4月22日因发热、肌肉酸痛2 d，加重半天首次于本科室就诊。查体：贫血貌，右颌下、左侧颈前、双侧腹股沟可及多个肿大淋巴结，脊柱四肢无畸形，脊椎无压痛。WBC 4.34×109·L-1，Hb72 g·L-1，PLT 92×109·L-1；ESR 151 mm·h-1；总蛋白65.70 g·L-1，清蛋白35.09 g·L-1，清蛋白/球蛋白1.15；乳酸脱氢酶133.00 U·L-1；β2微球蛋白5.8 mg·L-1；血钙2.3 mmol·L-1。血清蛋白电泳可见M蛋白：M1 12.5%，M2 2.12%。免疫固定电泳提示IgA-κ型，骨髓象提示浆细胞25%，流式细胞学检查提示21.8%浆细胞为单克隆浆细胞。诊断：多发性骨髓瘤（MM）IgA-κ型ⅢA期。先后予8次VTD方案化疗。2015年7月15日患者返院化疗期间诉腰背痛明显，查HLA-B27（+），骶髂关节CT示Ⅲ～Ⅳ级改变，诊断为AS，予非甾体抗炎药（NSAIDs）治疗。未随诊。

【病案4】患者，男，38岁，2003年开始出现腰背疼痛、僵直，久坐时较重，活动后可减轻，2012年于外院门诊行骨盆正位片示双侧骶髂关节炎，诊断为AS，予注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体抗体融合蛋白（益赛普）治疗后症状好转，症状缓解后未再随诊。2015年7月18日因乏力、纳差1个月余首次于本科室住院治疗。查体：轻度贫血貌，胸骨肋骨无压痛，腹膨隆，巨脾，Ⅰ线19 cm，Ⅱ线20 cm，Ⅲ线-2 cm，质地韧，无压痛，肝肋下8 cm可及，质地韧，无压痛。WBC 363.97×109·L-1，Hb 82 g·L-1，PLT 127×109·L-1。ESR 52 mm·h-1，LDH 1332 U·L-1，骨髓象提示粒系增生明显活跃。NAP2分/100N.C。考虑CML-CP。骨髓活检结论大致符合CMPN（CML伴MF）。（外周血）免疫分型表型可见于MPN（如CML）疾病改变；（外周血）BCR/ABL1融合基因（FISH+RQ-PCR）阴性；JAK2基因V6717F突变（PCR）阴性；（外周血）BCR/ABL1融合基因（FISH+RQ-PCR）阴性；P230定性阴性；P190定量阴性；CALR基因9号外显子突变检测阴性；FIP1L1/PDGFRa阴性；染色体核型分析示46，XY，t（8；22）（p11；q11）；W515L、W515K突变型均阴性。按照WHO分型诊断标准诊断为骨髓增殖性肿瘤，未能分类（MPN-U），予HHT+羟基脲（HU）降白细胞及水化治疗。

【病案5】患者，男，36岁，2014年9月16日因双侧髋部疼痛伴晨僵12年首次于本科室就诊。疼痛活动后减轻，休息无改善。查体：脊柱、四肢关节无畸形，双侧“4”字试验（-），双侧直腿抬高试验（-），枕墙距0 cm，Sch?ber试验阴性，胸廓活动度3 cm。Hb 189 g·L-1；HLA-B27（+）。骨盆片示双侧骶髂关节炎Ⅰ～Ⅱ级；骶髂关节CT示双侧髂骨内多发低密度灶；骶髂关节MRI示双侧骶髂关节炎，以右侧较明显。诊断为AS。骨穿刺示骨髓增生活跃，结合临床提示真红不能排除；JAK2V617F（-）。予塞来昔布胶囊，每次0.2 g，每日1次；柳氮磺胺吡啶，每次0.5 g，每日3次，口服。未随诊。

2 讨 论

AS为脊柱关节病（SpA）的一种临床类型，是一种自身免疫性疾病，以中轴关节及肌腱韧带附着点的慢性炎症为主，可累及关节外各系统器官，多见于青少年患者。AS合并恶性血液病不多见，国内报道多为AS合并白血病，国外则多为放射线治疗后继发白血病、淋巴瘤等。近年来，国内外报道的无放射线治疗病史的AS合并恶性血液病患者约20余例。本文报道的5例患者均无放射线接触史，3例AS发病6～8年分别出现MPN-U、PV、CML，其中合并CML患者确诊为慢性期3个月后出现急淋变，1例AS与MM同时发病，1例AS发生于APL诊断后1年。5例患者HLA-B27均阳性，除1例合并PV患者外均有贫血，3例患者ESR明显升高，2例患者乳酸脱氢酶明显升高。

AS与恶性血液病相继或同时发病，是偶然还是存在某些内在联系，亦或是药物所致，尚未有定论，2种疾病的发病过程中均有免疫系统的损害，AS患者自身免疫功能的紊乱可导致恶变造血细胞的免疫逃避，以致机体不能及时、充分地发现和消除突变的细胞克隆，进而导致造血系统恶性肿瘤，而恶性血液病的发生又导致免疫功能的进一步失调。由此可见，理论上AS合并恶性血液病患者预后欠佳。据文献报道，AS合并MM患者预后差，多数患者在确诊MM数月后死亡[1]。另外，由本文病案1可见，AS合并CML患者短期内从慢性期进展为急变期，而病案2可见，规范化疗恶性血液病可延缓AS的进展，且综合本文所报道案例，患者并发恶性血液病得到规范治疗后，腰背部疼痛可改善，甚至无需使用止痛药物。故早期确诊恶性血液病，对于改善患者预后有极其重要的意义。恶性血液系统疾病表现各异，多起病隐匿，易漏诊、误诊，同时AS所致的腰背部疼痛与恶性血液病浸润骨关节等组织器官所致疼痛易混淆，因而临床医生对于中青年AS患者，出现原因不明的发热、纳差、乏力，伴贫血、ESR增快或乳酸脱氢酶明显升高需提高警惕。

目前，AS的药物治疗仍以NSAIDs、改善病情抗风湿药（DMARDs）、肿瘤坏死因子（TNF-α）拮抗剂等为主。本文报告的5例患者中，4例患者因经济问题均以NSAIDs维持治疗，1例予益赛普治疗，3年后出现MPN-U。TNF-α问世以来，其导致恶性肿瘤的可能性一直备受争议，至今报道中以使用TNF-α后合并淋巴瘤较为多见。O'Neill等[2]认为，免疫抑制剂破坏了“免疫监视”从而导致恶性肿瘤的发生。然而目前越来越多的研究均表明，使用生物制剂并不会增加恶性肿瘤发生率。《美国医学会杂志》（JAMA）2012年9月5日发表的一项Meta分析显示，与安慰剂或其他DMARDs相比，使用生物制剂治疗RA并不会增加患者发生恶性肿瘤的风险。瑞典的一项全国性研究也发现：肿瘤坏死因子抑制剂不增加淋巴瘤的风险[3]。van der Heijde等[4]发表的一篇合并分析研究也显示，肿瘤坏死因子抑制剂没有增加AS患者的肿瘤风险。故现无明确证据支持使用生物制剂导致恶性血液病。那么AS与恶性血液病发病机制是否存在内在联系有待进一步研究。

近年来，大量研究提示，受体酪氨酸激酶（RTKs）在自身免疫性疾病合并恶性血液病发病机制内在联系中有重要作用。研究证实，TAM受体与自身免疫性疾病的发生、发展密切相关，该信号通路发生异常会导致机体免疫状态的改变[5]。TAM为RTKs家族中的一员，该信号通路调控着机体许多重要功能，如巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬、负调控炎症反应等。RA、SLE以及pSS患者中均存在不同程度的TAM受体家族成员表达水平降低，TAM受体包括Tyro3、Axl、Mer，其中Axl通过多种途径参与急慢性白血病和骨髓增殖性疾病的发病生理过程；但目前尚无大样本研究提示AS患者中存在TAM受体家族存在显著的异常表达。RA滑膜细胞中Lyn的活化可能与RA滑膜细胞的恶性转变有关[6]。Lyn也是RTKs家族中的一员，是JAK2的下游信号分子，主要分布于B细胞、巨噬细胞和血小板，是B细胞激活过程重要的信号分子。有研究报道显示，Lyn表达的增加，能加强CXCR4/Lyn/BCR-ABL信号通路的作用，促进白血病细胞从骨髓向外周血移动。那么AS患者是否同样存在Lyn的异常活化，值得进一步研究，同时也为靶向治疗药物的研究提供依据。

本文报告5例AS合并恶性血液病患者，随访1～5年，无患者死亡。AS与肿瘤的风险关系仍需大样本的队列研究进一步评估；但因其发病率

低，差异大，目前病例报道分享仍十分重要。

3 参考文献

[1] 霍月红，王迁，赵岩，等.强直性脊柱炎合并多发性骨髓瘤三例报道及文献复习[J].中华风湿病学杂志，2013，17（9）：627-630.

[2] O'Neill TW，Harrison BJ，Yin AL.Ankylosing spondylitis associated with IgA lambda chain myeloma[J].Br J Rheumatol，1997，36（ 3）：401-402.

[3] Hellgren K，Smedby KE，Backlin C.Ankylosing spondylitis，psoriatic arthritis，and risk of malignant lymphoma：a cohort study based on nationwide prospectively recorded data from sweden[J].Arthritis Rheumatol，2014，66（5）：1282-1290.

[4] van der Heijde D，Zack D，Wajdula J，et al.Rates of serious infections，opportunistic infections，inflammatory bowel disease， and malignancies in subjects receiving etanercept vs.controls from clinical trials in ankylosing spondylitis：a pooled analysis[J].Scand J Rheumatol，2014，43（1）：49-53.

[5] 建磊磊，李占全.Axl在白血病中的表达、信号传导及治疗研究进展[J].实用医学杂志，2014，30（22）：22.

[6] 王吉村，药立波，吕厚山，等.滑膜细胞中蛋白酪氨酸激酶的克隆和鉴定[J].第四军医大学学报，2001，22（16）：1536.

收稿日期：2015-12-15；修回日期：2016-03-01