“定制”完美婴儿

张田勘

近日，解放军总医院诞生了一对特殊的双胞胎，这是全球范围内利用目前国际上最先进的单细胞全基因组扩增技术，为携带有耳聋致病基因的夫妻定制的第一对健康的孩子。

事实上，“定制婴儿”并不是什么新名词。自从基因工程诞生尤其是试管婴儿出现以来，对“定制婴儿”的设想和隐忧就一直埋在科学家们心中。

“定制婴儿”避免遗传疾病

早在2004年，牛津词典就收录了这一词条，对其作出解释：“定制婴儿”是那些经由基因工程人工选择过基因组并结合体外受精技术培育的婴儿，以确保某种特殊的基因、特质的存在或缺失。那时候，对婴儿的定制主要有两个方向———避免遗传疾病和性别选择。

目前发现的人类单基因遗传疾病有7000多种，其中已经明确致病基因的有4000多种。大部分单基因遗传疾病具有致死性、致残性或致畸性，除部分可以治疗外，多数至今尚无有效治疗手段。显然，患遗传病的人也有组成家庭和生育后代的权利，孕育健康的后代就是他们最大的心愿。为了满足他们的心愿，就需要定制或设计养育健康的后代。

说通俗些，“定制婴儿”就是为那些不孕不育而且有遗传病的夫妇而量身定做（孕育）一个没有疾病的健康孩子的技术或手段。使用的方法是用全基因组测序技术对体外授精胚胎进行遗传学诊断，选择一个健康的胚胎植入母亲体内孕育，最后分娩出健康的孩子。

“定制婴儿”的原理如同选种育种一样，需要对受精卵或胚胎进行基因和基因组检测，以确认受精卵是健康的，然后才植入母体进行孕育。检测基因和基因组主要有两种方式，一是胚胎植入前遗传学诊断（PGD），二是胚胎植入前遗传学筛查（PGS）。

胚胎植入前遗传学诊断是检测几个基因的突变（和遗传病相关的基因），也就是基因检测。但胚胎植入前遗传学筛选是检查整个染色体，也就是全基因组测序。

现在，研究人员创造了一种目前更先进和有效的全基因组测序方法，即多重退火环状循环扩增法，是利用对全基因组扩增进行检测。研究人员通过这种方法检测胚胎的基因组，已经为好几对夫妇定制了健康婴儿，避免了把多种遗传病遗传给后代。

1.先天性耳聋

2013年，山东汽修厂的一对夫妻带着5岁的孩子来到北京解放军总医院（301医院）就诊，他们的听力完全正常，但孩子患有先天性耳聋，夫妻俩百思不得其解。通过检查发现，原来夫妻均是常染色体隐性基因携带者，他们都携带了SLC26A4突变基因，使得他们的孩子成为先天性耳聋患者，孩子只能植入人工耳蜗才有听力。

后来，夫妻二人希望再生育一个健康的后代，但是，由于他们都带有耳聋的突变基因，生育的后代中有25%的概率为耳聋患者。为此，他们再次来到解放军总医院寻求帮助。

该院的戴朴教授所带领的团队提取这对夫妇的生殖细胞进行人工授精，共获得17个胚胎，在体外培养至第5天，每个胚胎选取3～5个囊胚滋养层细胞进行多重退火环状循环扩增法检测，最后选择了2个优质健康胚胎成功植入母体并孕育。2015年12月10日，本文开头提到的一对健康的双胞胎在301医院诞生。经新生儿听力筛查及脐带血基因检查，证明两个孩子是听力正常的健康宝宝。

通过文献查阅发现，这是全球范围利用多重退火环状循环扩增法检测，为携带有耳聋致病基因的夫妻定制的第一对健康的孩子。

2.遗传性多发性骨软骨瘤

遗传性多发性骨软骨瘤是一种遗传病，是由一个基因发生单碱基杂合缺失导致的。

有一位男性遗传性多发性骨软骨瘤患者，从小时候开始每隔一段时间骨头上就会长一个瘤子。现在这名男子已结婚，妻子健康无病。两人希望生育一个健康的后代，但是，如果自然怀孕，他们的后代会有50%的几率患病。

2013年5月，为了能够拥有一个健康的宝宝，夫妻二人来到北医三院生殖医学中心就诊。

研究人员采用夫妻二人的生殖细胞进行体外授精，获得了18枚质量好的胚胎。随后，研究人员利用显微操作技术从中获得极少量细胞，采用单细胞基因组MALBAC扩增技术，将这些极少量胚胎细胞中的DNA均匀扩增上百万倍，从而满足基因分析的需求。研究人员再结合多聚酶链反应（PCR）技术和高通量测序技术，经过低深度测序，同时观察到全部染色体数目及结构是否异常，实现了准确的、单位点的关键基因检测。

最终，研究人员从18枚胚胎中选取了3枚既不包含致病位点又不包含新发现的突变位点，同时染色体正常的胚胎。2013年12月29日，研究人员把3枚胚胎中质量最好的1枚移植到患病男子妻子的子宫内，胚胎成功着床，发育正常。在胚胎发育初期，又进行羊水细胞基因验证，表明染色体正常，并且不含遗传性多发性骨软骨瘤遗传病基因。2014年9月19日，这名健康的婴儿顺利娩出，婴儿体重4030克，身长53厘米。随后的脐血基因检测再次证实，婴儿不含致病基因位点。

3.先天性外胚层发育不良综合征

少汗型外胚层发育不良症（又称先天性外胚层发育不良综合征，Christ- Siemens- Touraine 综合征）是一类遗传性综合性疾病，发病率为1∶100000，常见于男性。这种病的患者汗腺缺少，皮肤干燥少汗，体温调节障碍，不能耐受高温，机体易发热，皮肤干燥，皱纹多，头发干枯稀少，眉毛睫毛稀疏，指/趾甲发育不良（钙化不良、不完整或缺失），掌跖过度角化。

患者的前额突出，鼻梁塌陷（俗称“鞍鼻”），嘴唇外翻，眼周口周色素沉积，面下1/3短，面型苍老。更重要的是，该病患者的乳牙或恒牙先天性缺失，有的是单个牙缺失，也有的是多个牙缺失和全部牙缺失；缺牙区牙槽嵴常常发育不良，表现为低平、尖锐；余留的牙多为锥形牙、牙间隙大。

先天性外胚层发育不良综合征患者还有其他症状，如泪腺发育障碍、视光敏感、视力下降、听力障碍、慢性鼻炎、鼻咽横纹肌肉瘤、唇腭裂、吞咽困难、发音困难、免疫功能下降、呼吸道感染、身材矮小、乳房发育不良等。

美国作家斯蒂芬妮·梅尔（Stephanie Meyer）写了一本恐怖但是浪漫的小说《暮光之城》，该小说被拍成电影，描写的是高中学生贝拉与青春帅气的“吸血鬼”爱德华的浪漫爱情故事。英国男孩乔治和西蒙兄弟患先天性外胚层发育不良综合征，他们的脸色灰白，不能暴露在阳光下，并且长有尖利的牙齿，这使得他们看起来酷似“吸血鬼”。而且他们也不能进行任何运动，因为呼吸急促会导致他们昏迷。由此，兄弟俩备受同学嘲笑，但是由于《暮光之城》系列电影的走红，他们的“吸血鬼”外形竟很受同学的欢迎。

不过，患病是一件痛苦的事，避免将这种病遗传给后代才是治本的方法。现在，利用多重退火环状循环扩增法技术可以让患有这种病的夫妇生育健康的后代。该病的致病基因在X染色体上，是隐性基因。如果生男孩，患病几率是50%；如果生女孩则不会发病，但有50%的几率携带这种致病基因。

中国有一对夫妇，妻子携带先天性外胚层发育不良综合征致病基因，但丈夫的基因正常。他们已经有了一个遗传了这种疾病的儿子。孩子无头发、无汗腺、无牙齿，智力水平较低，也影响到肢体活动，不能站立，需专人照顾。为此，夫妇二人求助于北医三院生殖医学中心，希望能再孕育一个健康的孩子。研究人员采用多重退火环状循环扩增法进行基因筛选，选出一个染色体正常且不含致病基因的胚胎，并移植到妻子的子宫孕育。2014年11月30日，一名健康、漂亮的女婴诞生。

4.脊肌萎缩症

运用多重退火环状循环扩增法技术，还可以定制出不会患脊肌萎缩症的后代。一对夫妇双方都携带脊肌萎缩症致病基因，他们想要孩子，又担心把疾病遗传给孩子，也求助于北医三院生殖医学中心。通过多重退火环状循环扩增法进行基因筛选，研究人员帮他们筛选了一个健康的胚胎进行孕育，2016年就会有一个健康的孩子诞生。

定制“无癌婴儿”

现在，“定制婴儿”不仅可以让那些有遗传病的夫妇获得健康的孩子，而且，对于那些有明显癌症遗传倾向的夫妻，可以通过“定制婴儿”让他们的孩子去除癌症基因，在未来不患癌症。

视网膜母细胞瘤是儿童中最常见的原发性眼癌，也是儿童第三位的常见癌症。由于这一癌症有明确的基因突变，因此具有一定的遗传性，即在童年曾患过这种癌症的夫妻如果生育孩子，很可能把视网膜母细胞瘤遗传给后代。对视网膜母细胞瘤患者的基因组研究发现，约35%～40%的患者的生殖系存在RB1基因突变，这也是导致后代极容易发生癌症的主要原因。

但是，如果能通过胚胎植入前遗传学诊断（PGD）技术对胚胎进行基因筛选，以排除患病基因，把没有致癌基因的胚胎植入妻子的子宫进行孕育，就可以生育健康的后代。这种定制的婴儿即“无癌婴儿”。现在，中国中信湘雅生殖与遗传专科医院的医护人员已经能定制这样的“无癌婴儿”了。

一对夫妻结婚后希望生育孩子，但是丈夫担心生下的孩子可能会患癌，因为丈夫在两岁时患视网膜母细胞瘤而摘除了病变的右眼。丈夫的担心不无道理。因为对其进行基因检测时确认，他的RB1基因在9号外显子上存在一个缺失突变，导致蛋白编码错误，有造成后代恶性肿瘤高发的风险。

这个基因位于人类染色体13q14位置的RB1。原来它是一个抑癌基因，但时常会因多种原因发生突变并失活，这一基因失活后极可能导致视网膜母细胞瘤。对此，医院采用辅助生殖技术与PGD技术相结合，把丈夫的精子与妻子的卵子进行体外受精获得多个胚胎，然后进行筛查，把不存在视网膜母细胞瘤突变基因的健康胚胎移植入妻子的子宫孕育。

2015年3月，这对夫妻获得了一个健康的孩子，因为从胚胎时期起就排除了孩子父系家族中存在并遗传的致癌突变基因。

除此之外，这样的“定制婴儿”的技术还可以对遗传性胃癌、肾癌、胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌及视网膜母细胞瘤等肿瘤疾病开展生殖前遗传诊断和筛查，让容易患这些癌症的夫妇定制健康的后代。

“定制婴儿”的伦理争议

目前的所谓“定制婴儿”会受到多种条件的限制，一方面只是局限于那些查明有遗传性疾病的夫妇，因此，这种“定制婴儿”只是治疗疾病的手段，而非对人类自然生殖的革新或取代人类自然生殖；另一方面，这类定制基本只限于夫妻范围内，而非转基因。也就是说，黑人想要生育金发碧眼的婴儿是不可能的，不能人为地转入欧美人金发碧眼编码的基因。

“定制婴儿”往前走一步，就可能让界线不太分明。例如，通过全基因组测序技术进行的胚胎植入前遗传学诊断（PGD）是查出有遗传疾病基因，从而排除致病基因，让一个家庭获得健康的孩子。但是，从PGD还可以向前推进到胚胎植入前遗传学筛查（PGS），让那些不孕和自然流产的女性能怀孕，并能产下没有先天性畸形，也不会有智力低下与发育迟缓的孩子。

遗传学诊断与遗传学筛查虽然只是“诊断”与“筛查”一个词的区别，但筛查中却包含了优生的因素，因为通过筛查可以让含有更优秀基因的胚胎孕育，从而获得更为聪明和健康的后代。

2015年底，中山大学科学家黄军就副教授因人类胚胎基因修改研究，入选《自然》杂志评选的2015年度对全球科学界产生重大影响的十大人物。

早在2015年4月，中国中山大学黄军就等人宣布，首次利用CRISPR技术成功修改人类胚胎的一个基因，该基因上的突变会导致地中海贫血症。尽管黄军就使用的是医院丢弃的异常胚胎，而且没有活性，但这一消息仍在国内外引发了巨大争议。

基因编辑技术的出现，让“定制婴儿”有了向更高级的方向发展的可能。如果一对夫妻点名要一个金发碧眼的像梦露一样漂亮的女孩，或者像艾因斯坦一样聪明、像斯瓦辛格一样健壮、像博尔特一样跑得快的男孩，这样的完美婴儿的定制是否可能出现呢？

美国埃默里大学伦理学中心主任保罗·沃尔普在一份声明中说，当前对基因编辑用途的主要考虑是，修正致病突变与预防出生缺陷，而不是“定制婴儿”。现在对涉及智力、音乐才能或数学能力等复杂遗传特性的认识还是初步的，没有人知道如何去制造一个聪明伶俐的婴儿。

目前，对于这类定制除了技术的限制外，还有伦理的制约。因此，一般的家庭或生育能力正常的夫妻要定制天才婴儿的做法，可能会遭到社会伦理的反对和法律的限制。