坤泰Ⅱ号方预治疗对多囊卵巢综合征促排卵治疗效果的影响

杨优洲,潘　芳,俞　瑾,唐明华,祝秀都

(1. 上海泰坤堂中医医院，上海 200023；2. 复旦大学妇产科医院，上海 200011)



坤泰Ⅱ号方预治疗对多囊卵巢综合征促排卵治疗效果的影响

杨优洲1,潘芳1,俞瑾2,唐明华1,祝秀都1

(1. 上海泰坤堂中医医院，上海 200023；2. 复旦大学妇产科医院，上海 200011)

[摘要]目的观察坤泰Ⅱ号方预治疗对多囊卵巢综合征不孕患者促排卵治疗效果的影响。方法将60例多囊卵巢综合征不孕患者随机分为治疗组和对照组各30例，治疗组给予坤泰Ⅱ号方预治疗3个月后行克罗米芬加补佳乐促排卵治疗，对照组仅给予克罗米芬加补佳乐促排卵治疗。检测治疗组中药治疗前后及2组促排卵治疗未妊娠者促排卵前后激素水平，统计2组HCG日卵泡成熟时间、内膜厚度、宫颈评分及排卵率、妊娠率、流产率。结果治疗组中药治疗后雌二醇、性激素结合球蛋白水平均明显高于治疗前(P均<0.05)，睾酮、雄烯二酮水平均明显低于治疗前(P均<0.05)；治疗组HCG日卵泡成熟时间明显短于对照组，内膜厚度厚于对照组，宫颈评分明显高于对照组，差异均有统计学意义(P均<0.05)；治疗组未孕者促排卵治疗后性激素结合球蛋白水平明显高于促排卵治疗前(P<0.05)。2组排卵率、流产率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，治疗组妊娠率明显高于对照组(P<0.05)。结论坤泰Ⅱ号方预治疗可明显改善多囊卵巢综合征促排卵治疗患者的激素水平，提高临床妊娠率。

[关键词]坤泰Ⅱ号方；多囊卵巢综合征；克罗米芬

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是导致育龄期妇女不孕的常见病因，在无排卵不育中约占70%[1]。克罗米芬(CC)是PCOS促排卵的首选药，但存在排卵率高、妊娠率低的缺点[2]，部分患者对克罗米芬无反应甚至抵抗。中药治疗以肾主生殖理论为指导，以补肾为主，兼理气血，与西药克罗米芬具有协同治疗作用，有助于促进排卵,恢复月经周期,提高妊娠的成功率。俞瑾教授从生命网络的角度，根据PCOS的病因病机将其分为肾阳虚痰阻型和肾阴虚痰瘀互结型，并据此组成了坤泰Ⅰ、Ⅱ号方[3]。本研究观察了坤泰Ⅱ号方预治疗对肾阴虚痰瘀互结型PCOS不孕患者促排卵治疗效果的影响，现将结果报道如下。

1临床资料

1.1一般资料选择2013年5月—2015年6月于上海泰坤堂中医医院治疗的肾阴虚痰瘀互结型PCOS不孕患者60例，PCOS西医诊断符合文献[4]标准：①稀发排卵或无排卵；②高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症[血睾酮(T)升高或睾酮/雌二醇(E2)对数比值(logT/E2)>0.97]；③超声表现为多囊卵巢(卵巢体积增大≥6 mL，皮质内一个平面直径2～9 mm的卵泡数>10个)。不孕症诊断标准根据世界卫生组织(WHO)的标准，即育龄夫妇在无保护的有规律性生活12个月后女性仍未受孕。中医辨证标准参考《中医临床诊疗术语证候部分》《中药新药临床研究指导原则》及《中医妇科学》制定，肾虚痰瘀互结型症见月经失调或稀发、闭经，多毛、痤疮、婚久不孕，或伴胸胁满闷，或呕恶痰多，或神疲嗜睡，头晕目眩，或性情抑郁，经前烦躁易怒，善太息，舌黯淡有瘀点，脉沉弦涩濡细。肾阴虚症见口干，心烦，内热，或大便秘结，带下少，舌暗红，脉细数。入选者均经子宫输卵管碘油造影(HSG)检查，确定一侧输卵管未完全阻塞；男方精液检查符合行宫腔内人工授精(IUI)的标准。排除先天性肾上腺皮质增生者；伴分泌雄激素肿瘤者；库欣综合征者；合并有心血管、肝、肾和造血系统等严重原发性疾病者；3个月内用过激素治疗者；男性不育因素，如生精障碍和输精障碍者；输卵管因素者。按计算机随机数字表将患者分为2组：治疗组30例，年龄(29.20±3.22)岁，不孕年限(2.20±1.43)年；对照组30例，年龄(28.07±2.53)岁，不孕年限(2.03±1.12)年。2组年龄、不孕年限比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法2组诊断明确后，即向患者详细说明病情、治疗方法、预后，建议患者参阅俞瑾教授编写的科普读物《挂号费从书—不孕症与多囊卵巢综合征》、潘芳副教授主编的科普读物《得了多囊卵巢综合征怎么办》，并进行个体化心理疏导和饮食运动等具体指导。在此基础上，对照组患者在月经周期的第5天起，口服克罗米芬50 mg/d×5 d，第5天起加服补佳乐0.5～1 mg/d×21 d，连续3个月。治疗组给予中药坤泰Ⅱ号方口服，药物组成：生地15 g、贝母12 g、知母15 g、龟板12 g、白芍15 g、当归15 g等，水煎服，1剂/d，连服12周后，给予对照组相同的促排卵治疗。在促排卵周期，2组均于月经第11天开始阴道B超监测卵泡生长及子宫内膜厚度，当至少有1个成熟卵泡直径≥18 mm时，针刺促排卵或肌注人绒毛膜促性腺激素(HCG)诱发排卵，并指导患者隔日同房3次，超声监测确定排卵后给予黄体酮10 mg/d肌注，共10 d，用药完毕测尿HCG阳性或血HCG≥25 IU/L提示妊娠，2周后B超检查宫腔内见孕囊及胎心管搏动确诊为临床妊娠。

1.3监测指标①内分泌激素测定：测定2组治疗前及治疗组中药治疗后血卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)、E2、T、雄烯二酮、性激素结合球蛋白(SHBG)水平，并统计2组促排卵治疗未孕者促排卵治疗前后上述各指标水平。②B超监测：经后7 d内、月经周期第12天起及HCG日，阴道超声检查子宫内膜厚度、卵泡发育情况，记录卵泡成熟时间；孕40 d B超确认是否宫内妊娠，孕50 d B超观察原始心管搏动或胎心。③HCG日宫颈黏液评分(insler标准)：黏液量、拉丝度、结晶型、宫颈口和细胞5个项目，每项2分，总分10分。④记录2组治疗后排卵率、妊娠率及流产率。⑤观察2组不良反应。

1.4排卵判定标准以BBT为主判断排卵[5]：①妊娠或经B超监测卵泡发育并证实排卵；②BBT双相，温度上升第1天的温差>0.3 ℃，高温无明显波动并持续12 d以上；③BBT上升前透明白带明显增多，拉丝8 cm以上；④月经来潮，量中等以上，并伴痛经或少腹胀、腰酸等不适。符合①或全部符合②③④者为有排卵。

2结果

2.12组治疗前血激素水平比较2组治疗前血激素水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1　2组治疗前血激素水平比较±s)

2.2治疗组中药干预前后血激素水平比较治疗组中药治疗期间有3例妊娠，其余27例中药治疗后E2、SHBG较治疗前显著升高(P均<0.05)，T、雄烯二酮较治疗前显著降低(P均<0.05)。见表2。

表2　治疗组中药干预前后血激素水平比较±s)

注：①与治疗前比较，P<0.05。

2.32组HCG日的排卵相关指标比较治疗组卵泡成熟时间明显短于对照组(P<0.05)，内膜厚度厚于对照组(P<0.05)，宫颈评分高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3　2组HCG日的排卵相关指标比较±s)

注：①与对照组比较，P<0.05。

2.42组排卵率、妊娠率及流产率比较治疗组观察周期155个，排卵周期85个，排卵率54.84%(85/155)；对照组观察周期81个，排卵周期43个，排卵率53.08%(43/81)。治疗组妊娠率73%(22/30)，流产率5%(1/22)；对照组妊娠率27%(8/30)，流产率12%(1/8)。治疗组妊娠率高于对照组(P<0.05)，2组排卵率、流产率比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。

2.52组未孕者促排卵前后血激素水平比较治疗组促排卵后有19例患者妊娠，其余8例未孕患者促排卵后SHBG较促排卵前显著升高(P<0.05)；对照组促排卵治疗后有8例患者妊娠，其余22例未孕患者促排卵后FSH、LH较促排卵前显著升高(P<0.05)。见表4。

表4　2组未孕者促排卵前后血激素水平比较±s)

注：①与促排卵前比较，P<0.05。

2.62组不良反应发生情况比较2组治疗前后血尿常规、肝肾功能及心电图检查未见明显异常，治疗过程中及疗程结束后2组均未见明显不良反应。

3讨论

克罗米芬是PCOS促排卵的常用药，但其可使宫颈黏液变得少而黏稠，不利于精子通过，且还影响子宫内膜的发育，从而影响胚胎种植[6]。而中医药治疗PCOS疗效确切。既往研究证实，天癸方可使雄激素致不孕大鼠体质量下降，生殖功能恢复，促进排卵[7]；还可降低以高雄激素高胰岛素血症为主要表现的无排卵症患者血T水平，使排卵率近60%[8]。

中医妇科界普遍认为PCOS的本质是肾虚[9]，与肝、脾关系密切；雄激素水平升高可能是产生肾阴虚证的物质基础[10]。肾藏精，主生殖,天癸生于肾,肾为冲任之本，肾精滋长是排卵的基础,冲任经脉气血和畅是排卵的条件。肾精不足，肾气不充，冲任气血乏源，无以下注胞宫，则生殖功能减退；脾肾阳虚，痰湿内生，血瘀则冲任不畅，肝气郁结，化火化热，导致肾-天癸-冲任-胞宫生殖轴功能异常，由此导致本病的发生。俞瑾教授从上世纪50年代后期研究PCOS，根据清舒驰远《伤寒集注》中“湿痰者其腹渐大，饮食喜恶不常，留饮窒塞，是以经血不畅，兼之肾阳不足，不能化气，而痰乃能占据胞胎而成闭经”的记载，提出了本病的基本病因病机为“肾虚痰阻”，病久可致“痰瘀互结”[3]。80年代后，有研究证实了PCOS患者主要存在有高雄激素引起的神经、内分泌、代谢之间的3个恶性循环[11]。2000年后，俞瑾教授提出“生命网络调控”设想[12-13]和PCOS患者的病三角模式现象[14]，主干是雄激素过高，支干包括胰岛素抵抗、瘦素抵抗和肥胖等，根据中医证候表现，总结本病的主干是肾虚，临床上可有肾阴虚和肾阳虚的不同，支干是痰、瘀，使临床证候更为复杂，细分为肾阳虚痰阻和肾阴虚痰瘀互结2型。

卵泡属肾精的范畴，其发育会消耗肾精。正常妇女每个月经周期1～2个卵子成熟，消耗的肾精比较少，且能通过后天得以补充。在克罗米芬等促排卵过程中会使卵巢对促性腺激素的反应过激，短时间内天癸(肾精)大量分泌，促发肾气过盛，卵泡发育成熟的同时过于耗损肾之阴阳。因此，对于肾阴虚痰瘀互结型的PCOS患者，滋肾祛痰活血是其根本治疗大法。益肾化瘀的天癸方可通过降低雄激素，逆转PCOS患者存在的神经、内分泌、代谢之间的3个恶性循环中的各个环节，如雄激素受体、胰岛素受体、瘦素受体等而促使排卵和妊娠[11]，该方治疗伴有高胰岛素/胰岛素拮抗的PCOS，排卵率达60%[15]。2000年后，俞瑾教授改变天葵方原有方药，组成中药复方坤泰Ⅱ号治疗肾阴虚痰瘀互结型，必要时结合少量、短期的不同激素治疗，对克罗米芬无反应的PCOS患者取得了排卵率达92%、妊娠率75%的效果[5]。方中生地滋肾养阴，贝母清热化痰为主药；知母泻无根之肾火而坚阴；龟板补肾滋阴；白芍养肝血；当归补血活血调经：全方扶正祛邪，相得益彰，益肾阴清虚热，减少肾中精血的消耗，消痰活血以调经促排卵，切合肾阴虚痰瘀互结PCOS患者不孕之病机。

本研究结果显示，2组排卵率比较差异无统计学意义，但治疗组的妊娠率显著高于对照组，进一步证实了坤泰Ⅱ号方与西药克罗米芬发挥协同促排卵作用，通过降低雄激素(T、雄烯二酮)水平、提高E2及SHBG水平、缩短卵泡发育时间、增加子宫内膜厚度、改善宫颈黏液的分泌，从而促进患者妊娠。另外本研究中由于治疗组经坤泰Ⅱ号方预治疗、促排卵治疗后仅8例患者未孕，对照组经促排卵治疗后22例未孕，2组未孕患者数目相差悬殊，故未做组间差异的比较，仅做了各组促排卵前后的比较，发现治疗组促排卵后SHBG明显升高，而对照组的FSH、LH较前升高，证实预治疗后的促排卵对内分泌影响较小。本研究为中医药在促排卵治疗中的运用搭建了崭新平台，为西医治疗起到拾遗补缺的作用，为现代促排卵治疗的发展开辟了新思路。

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Effect of pre-treatment with herbal formula Kuntai II on polycystic ovary syndrome before induced ovulation therapy

YANG Youzhou1,PAN Fang1,YU Jin2,TANG Minghua1,ZHU Xiudu1

(1. Taikuntang Hospital of TCM, Shanghai 200023, China; 2.Obstetrics and Gynecology Hospital of Fudan University, Shanghai 200011, China)

Abstract:Objective It is to observe the effect of pre-treatment with herbal formula Kuntai Ⅱ on polycystic ovary syndrome(PCOS) before induced ovulation therapy. Methods 60 infertility patients with PCOS were randomly assigned to two groups: treatment group(30 cases) and control group(30 cases), the treatment group was given clomiphene combined with Bujiale for induced ovulation therapy after pre-treatment with Kuntai Ⅱ for 3 months, the control group was only given induced ovulation therapy without pre-treatment. The sex hormone levels before and after pre-treatment in treatment group and before and after induced ovulation therapy in non-pregnant patients in both groups were detected, the follicular development time, the thickness of endometrium and cervical score, ovulation rate, pregnant rate and abortion rate were calculated.Results After pre-treatment the serum estradiol and sex hormone-blinding globulin(SHBG) levels elevated while the serum testosterone and androstenedione levels dropped in treatment group(P<0.05). On the human chorionic gonadotrophin(HCG) injecting days, the follicular development time was shorter, the thickness of endometrium and cervical scores were higher in treatment group than that in control group, the differences were significant (P<0.05). After induced ovulation therapy, SHBG levels in treatment group were higher before therapy(P<0.05). However, the differences in ovulation rate and abortion rate between the two groups were not insignificant. The pregnant rate in treatment group was higher than that in control group (P<0.05).Conclusion Pre-treatment with herbal formula Kuntai Ⅱ for patients with PCOS before clomiphene can improve the hormone levels, raise the clinical pregnant rate.

Key words：Kuntai decoction Ⅱ；polycystic ovary syndrome；clomiphene

[收稿日期]2015-08-19

[中图分类号]R711.75

[文献标识码]A

[文章编号]1008-8849(2016)08-0810-04

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.08.004

[基金项目]上海市黄浦区卫生科技项目(2013803202yyz)

[作者简介]杨优洲，女，主治医师，硕士，从事中西医结合治疗妇产科疾病工作。 雷华斌，男，主治医师，硕士，主要研究方向为中西结合治疗神经内科常见病、多发病，尤其是脑血管病及其后遗症、眩晕。