左炔诺孕酮宫内释放系统对子宫内膜息肉术后ER、PR的影响研究

徐　萍　陶跃平　吴晓杰浙江省嘉兴市妇幼保健院妇产科，浙江嘉兴　314051



左炔诺孕酮宫内释放系统对子宫内膜息肉术后ER、PR的影响研究

徐萍陶跃平吴晓杰▲
浙江省嘉兴市妇幼保健院妇产科，浙江嘉兴314051

［摘要］目的观察子宫内膜息肉术后放置左炔诺孕酮宫内释放系统对子宫内膜组织的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）的影响，探讨子宫内膜息肉复发的可能存在机制。方法选取2010年1月31日～2012年1月31日期间在我院行宫腔镜下子宫内膜息肉切除术患者175例进行随机分组，82例研究组术后子宫内即时放置左炔诺孕酮宫内释放系统，而93例对照组不放置。分别对术中内膜组织及术后6个月子宫内膜活检通过免疫组化法对雌激素受体、孕激素受体的表达情况进行对比，且追踪随访2年，了解患者子宫内膜息肉复发情况。结果所有患者均手术成功。研究组内膜组织ER、PR表达术后明显低于术中，差异有统计学意义（P＜0.05），对照组ER、PR的表达差异无统计学意义（P＞0.05）。随访2年对照组86例患者中8例子宫内膜息肉复发，而研究组无复发，差异有统计学意义（P＜0.05）。结论左炔诺孕酮宫内释放系统可能通过抑制子宫内膜的ER、PR来降低子宫内膜息肉复发。

［关键词］左炔诺孕酮宫内系统；雌激素受体；孕激素受体；子宫内膜息肉

▲通讯作者

子宫内膜息肉（endometrial polyp，EMP）是育龄期妇女常见的疾病之一，有学者研究发现其癌变率为0.5%～4.8%［1，2］。目前，很多学者认为宫腔镜下行息肉切除术是息肉治疗的最佳方法。但在临床中我们会发现，许多患者治疗后容易复发，而在临床上适用于预防子宫内膜息肉术后复发的手段不多，因此找到其发生机制以防止术后复发是广大妇产科医师一直想解决的难题。左炔诺孕酮宫内系统（LNG-IUS：levonorgestrel intrauterine system，国药准字J20090144，规格：含左炔诺孕酮52 mg/个）目前已应用于子宫腺肌病、月经过多的患者中。本研究将LNG-IUS放置于EMP患者术后宫腔内，分析其临床治疗效果及预防EMP形成的机制，支持其广泛应用于临床。

1　资料与方法

1.1一般资料

选择2010年1月31日～2012年1月31日我院诊断的子宫内膜息肉患者（病理检查明确子宫内膜息肉，其他诊断的予以排除），治疗上选择行宫腔镜切除术，同时随访2年。所选患者无其他子宫疾病，按照医学伦理学要求，研究技术和对象经医院伦理委员会讨论并通过，患者知情同意。选取患者共175例，按照患者的意愿，采用随机数字法分组，所有患者均行宫腔镜下子宫内膜息肉切除术。将93例术后未放置左炔诺孕酮宫内释放系统作为对照组，术后即时放置左炔诺孕酮宫内释放系统的82例患者纳入研究组。所有患者均随访2年，其中研究组有4例失访（余78例），对照组有7例失访（余86例）。研究组年龄（33±7）岁，体重（52.3±4.6）kg，子宫手术史30例，对照组年龄（34.0± 6.0）岁，体重（52.7±4.8）kg，子宫手术史33例，两组年龄、体重、子宫手术史无明显统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1研究组采用静脉麻醉，根据宫腔镜手术操作常规，术中判断宫腔深度，取内膜组织，送病理学检查，并采用免疫组化法测ER（esterone receptor）、PR（progesterone recepto）表达情况，并双极电切内膜息肉，在手术结束时放置左炔诺孕酮宫内释放系统（德国拜耳公司生产），切除组织送病理学检查。

1.2.2对照组手术方法及组织处理同对照组，手术结束时未放置左炔诺孕酮宫内释放系统。术后1、6、12、24个月进行门诊随访共2年，如发现特殊情况可增加随访次数。随访主要内容包括B超检查子宫内膜情况、环位置情况、月经情况等。在术后6个月时两组患者均需行宫腔镜检查，取子宫内膜组织按免疫组化法测ER、PR表达情况。

检测ER、PR表达选用北京中山公司的ER、PR抗体试剂，按免疫着色程度将组织切片进行分级（见图1～8）：A级着色为重度，B级为中度，C级为轻度，D级为无着色，四种级别分别代表ER、PR的强、中、弱、阴性的表达。分级按照标本大小随机选取4～10个视野进行观察，方法为肉眼观测每个高倍视野，依据每一张切片中大部分细胞着色程度，取每种级别着色细胞所占百分比值，该切片级别为整个视野的级别平均值。

1.3统计学方法

图1　ER着色重度（10×10）A级

图2　ER着色中度（10×10）B级

图3　ER着色轻度（10×10）C级

图4　ER无着色（10×10）D级

图5　PR着色重度（10×10）A级

图6　PR着色中度（10×10）B级

图7　PR着色轻度（10×10）C级

图8　PR无着色（10×10）D级

2　结果

2.1两组患者术中及术后比较

所选患者宫腔镜经手术均成功，无其他并发症。术中发现两组在内膜息肉单、多发及手术时间方面差异无统计学意义（P＞0.05）。术后随访2年，而研究组无一例复发，对照组术后8例复发，复发率为9.30%，明显高于研究组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1　两组患者术中及术后比较（±s）

表1　两组患者术中及术后比较（±s）

组别　n研究组对照组t/χ2值P值手术时间（min）　术中并发症　术后内膜息肉复发术中内膜息肉单发　多发78 86 22.3±4.4 21.9±4.2 0.595 0.552 0 0 49 52 29 34 0 8 0.096 0.757 4.858 0.028

2.2两组患者ER、PR表达结果

研究组术中及术后ER、PR在子宫内膜腺体和间质中的表达强度变化显著，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。对照组术中与术后ER、PR在子宫内膜腺体和间质中的表达强度变化不显著，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2　两组患者ER、PR术中与术后表达强度的比较（±s，%）

表2　两组患者ER、PR术中与术后表达强度的比较（±s，%）

组别研究组术中　术后　t/χ2值　P值ER PR对照组ER PR腺体间质腺体间质腺体间质腺体间质1.8±0.5 1.7±0.4 2.1±0.6 2.0±0.6 1.8±0.5 1.8±0.4 2.1±0.6 2.1±0.5 1.4±0.4 1.3±0.4 1.5±0.4 1.6±0.5 1.8±0.6 1.8±0.5 2.0±0.5 2.0±0.5 5.517 6.245 7.348 4.523 0.000 0.000 1.187 1.311 0.000 0.000 0.000 0.000 1.000 1.000 0.236 0.191

3　讨论

子宫内膜息肉由子宫内膜腺体、血、间质组成，是妇科常见疾病之一，在育龄期妇女的任何年龄段均可发生，多见于35岁以后，其主要的临床表现有腹胀、不孕、流产、月经改变等。随着B超的广泛使用及技术的提高，无临床症状息肉的诊断率明显增多，宫腔镜息肉电切术是EMP治疗的最佳方法，被国内外学者认为是“金标准”，与传统手术如刮宫术、子宫切除术［3］相比较，宫腔手术具有创伤小、安全性高等特点，易被患者所接受，医从性高［4，5］。但在临床上发现术后容易复发，不仅困扰着患者，同时困扰着广大妇产科相关工作者。因此找到其发病机制以防止其术后复发是目前研究的热点问题。由于EMP的发病机制尚不明确，相关的危险因素有肥胖、晚绝经、糖尿病、高血压、他莫昔芬治疗等。目前根据文献报道所其主要病因主要有局部类固醇激素环境紊乱、炎症反应、子宫表达的相关因子及其受体失调、染色体异常及细胞增殖凋亡等［6］，且往往与多种病因相互作用有关。

ER与PR主要存在于子宫内膜的间质细胞及腺体内［7］，雌、孕激素与相应受体结合产生作用，姜淑平［8］等研究发现ER、PR在子宫内膜增殖中起了非常重要的作用，雌激素能促进ER、PR合成，相反，孕激素起到抑制作用，有学者认为当ER正常表达时，如果PR低表达，则由于雌激素的连续刺激会使子宫内膜过度增生［9，10］。已经有很多学者的研究在关注ER、PR，他们认为ER、PR不仅与子宫内膜的增生相关，其与宫腔宫腔粘连的发生［11］、子宫内膜癌的发生、诊断及预后［12-14］、子宫内膜息肉发生［15，16］、子宫内膜异位症［17，18］发生均有相关性。其中与子宫内膜相关的，近来许多学者研究发现，ER和PR在息肉局部及其周围正常内膜内含量是不同的，Lopes等［19］将EMP与患者自身正常的子宫内膜进行对比研究，发现在正常子宫内膜内，腺体内ER及PR的表达明显低于EMP的子宫内膜。所以子宫内膜局部ER、PR含量的异常可能与EMP的产生有关，故如能找到方法改变子宫内膜ER、PR的异常状态，对预防子宫内膜息肉复发可能会起到作用。

LNG-IUS是一个孕激素储存及释放装置，每天能稳定释放20 μg左炔诺孕酮，左炔诺孕酮造成局部高浓度孕酮环境，作用于子宫内膜间质及腺体，从而达到抑制子宫内膜增殖的作用。而这种局部的运通作用由于量少，对全身的激素水平影响小，不引起卵巢的生理功能改变，不影响正常激素水平，即便有原因需要取出，月经也将很快恢复。目前其在月经过多、子宫腺肌病［20］、子宫内膜异位症［21］、月经过多患者中的应用，效果明显，故已成为妇科疾病治疗的新的技术手段。LNG-IUS的主要不良反应有阴道流血、脱落、移位等。在本组研究中，有14例患者出现阴道少量流血，给予对症治疗后放置在3～6个月经期后缓解，未出现脱落、移位等不良反应。但是由于价格较贵，在使用之前，必须将不良反应与患者知情告知，尤其在出现脱落的高风险患者如存在子宫体积增大、宫口松弛等［22-25］。

本组研究发现，EMP术后在宫腔内放置LNG-IUS，随访2年，无复发患者，差异有统计学意义，同时发现研究组中术后6个月ER、PR的表达明显下降，差异有统计学意义，而对照组中ER、PR表达无明显变化，差异无统计学意义，符合文献报道的观察结果。根据以上研究发现，我们认为，LNG-IUS通过其局部的药物作用，对子宫内膜的ER、PR表达起调节作用，可改变ER、PR的异常状态，避免内膜过度增生，是抑制EMP形成的主要机制之一。因此，LNG-IUS作为一种低风险、高效率的治疗方法，其通过造成ER、PR的低表达状态，抑制子宫内膜的增生，从而达到预防子宫内膜息肉术后复发的作用。而且操作简便，患者易接受，在临床上值得推广使用。

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Study of effect of levonorgestrel intrauterine system on ER and PR with endometrial polyps

XU Ping TAO Yueping WU Xiaojie
Department of Gynaecology and Obstetrics，Maternal and Children Health Hospital of Jiaxing City in Zhejiang Province，Jiaxing 314051，China

［Abstract］Objective To observe the effect of levonorgestrel intrauterine system on esterone receptor（ER）and progesterone receptor（PR）in endometrial tissue after endometrial polyps，then understand the proper pathogenesis of ER and PR in endometrial polyps. Methods A total of 175 consecutive cases of patients with endometrial polyps were analyzed from January 31 th，2010 to January 31th，2012 in our hospital. 82 cases patients with endometrial polyps were served as test group with levonorgestrel Intrauterine system in uterus after hysteroscopic electroresection，and the other 93 cases were treated as control group who with no levonorgestrel intrauterine system application. The ER and PR expression of endometrial biopsy specimens during intraoperative and rechected after 6 months were measurd by immunohistochemistry. Patients were followed up for 2 years to analyze endometrial polyp recurrence. Results All patients had been received successful surgery. Intraoperative specimens were compared with afteroperation specimens of the ER and PR expression，there was a significant differences in study group（P＜0.05），but control group（P＞0.05）. Followed up for 2 years，the endometrial polyp recurrence was 8 cases in control group and no one in study group，there was significant differences（P＜0.05）. Conclusion Levonorgestrel intrauterine system may be involved in the inhibiting of the expression of ER and PR and induced the recurrence of endometrial polyps.

［Key words］Levonorgestrel intrauterine system；Esterone receptor；Progesterone receptor；Endometrial polyps

［中图分类号］R737.33

［文献标识码］A

［文章编号］1673-9701（2016）10-0007-04

［基金项目］浙江省医药卫生科技计划项目（2010KYB108）

收稿日期：（2016-01-20）