眼用透明质酸钠凝胶产品不良事件分析研究

【作者】尹建兵，张兰，虞华，王雯浙江省医疗器械不良事件监测中心，杭州市，310009



眼用透明质酸钠凝胶产品不良事件分析研究

【作者】尹建兵，张兰，虞华，王雯
浙江省医疗器械不良事件监测中心，杭州市，310009

【摘要】目的 调查和分析浙江省范围内出现的医疗器械产品眼用透明质酸钠凝胶的临床使用多次不良事件。方法 将浙江省内从2009 年1月1日至2014年6月30日期间发生的与眼用透明质酸钠凝胶产品相关的不良事件反馈情况，按照不良事件陈述和事件发生初步原因进行了分析和评价。结果 报告主要涉及四个方面。结论 应在保证产品质量不断提升、产品物流措施得到有效控制、眼科专业人员的专业素养和操作技能水平不断提高的前提下，防止该产品使用过程中严重不良事件的重复发生和蔓延。

【关 键 词】医疗器械；不良事件；监测；透明质酸钠；医用透明质酸钠凝胶；眼用透明质酸钠凝胶

0　引言

透明质酸钠从发现迄今已有近80年的历史，早在1934年自牛眼玻璃体（hyaloid body）分离出一种含糖醛酸和氨基己糖的高分子多糖，命名为“hyaluronic acid”。近代研究表明，透明质酸钠广泛分布于动物和人体组织和细胞外基质中，在眼玻璃体、房水、滑液、皮肤及脐带中含量较高。最早由脐带提取，随后由鸡冠提取，现多由微生物发酵制取。透明质酸钠物理性能方面具有高度黏弹性（粘滞性和弹性），独特的流变学特性和假可塑性，以及内聚性和弥散性。生物相容性良好[2]，如无细胞毒性[3-4]等。目前，药准字号的透明质酸钠制品通常称作“玻璃酸钠注射液”，械准字号透明质酸钠制品称作医用透明质酸钠凝胶。早在20世纪70年代末，美国首先开发出可用于人体临床的第一个含该物质的产品，该产品用于眼科显微白内障手术[5]，主要功能是作为眼科显微手术的手术垫，起临时支撑手术空间用，便于眼科手术顺利实施，后运用在人工晶体植入术[6]、青光眼手术[7]、角膜[8]移植手术等方面，起充填前房、辅助完成相关手术操作、避免和/或减轻眼组织损伤[9-10]。随后此产品在骨科[11]、外科方面得到应用，骨科是作为关节功能改善剂用于关节润滑、保护关节软骨、辅助骨关节病的治疗；腹腔手术[12]是辅助用于预防或减少腹(盆)腔手术的术后粘连；美容[13]方面是用于皮肤真皮深层至皮下浅层之间注射填充。

1　一般资料

1.1目前国内透明质酸钠凝胶产品上市情况

从国家食品药品监督管理总局官方网站[14]上获取的信息（截止到2014年6月30日），目前在我国透明质酸钠产品中具有有效医疗器械注册证的厂家及产品注册证的情况为：国内生产企业18家，产品有效注册证书数量47张；国外生产企业6家，产品有效注册证书数量12张。

眼用透明质酸钠凝胶产品（又称眼用粘弹剂）由国家食品药品监督管理总局（以下简称国家局）根据风险程度纳入第Ⅲ类医疗器械管理，管理类别号为6822。产品适用范围在眼科方面的生产企业和注册证情况：国内生产企业14家，有效注册证20张；国外生产企业5家，有效注册证数量6张。

2　眼用透明质酸钠凝胶产品可疑不良事件信息来源

2.1浙江省内可疑不良事件数据

在2010年9月1日到2014年6月30日期间，笔者收集整理了浙江省内上报的45例透明质酸钠产品不良事件报告。为了便于进行数据统计和分析，笔者根据上报报告中事件陈述内容进行了粗略规整：①凡涉及到：“外包装漏气、内包装破损、玻璃注射器破裂、玻璃注射器螺口滑脱、螺口打滑脱落、透明质酸钠凝胶中有暗色丝状物或颗粒状物等”表述规整到“产品内外包装不完好（如玻璃注射器破损等）、透明质酸钠凝胶性状不良”；②凡涉及到“患者出现术后前房房水闪辉、大量细尘样漂浮物、少许炎性渗出；患者出现前房浑浊明显，视力不佳，医生给予消炎治疗后恢复正常的；患者术后发生前房积脓、眼痛、角膜水肿及视物不清，医生给予消炎治疗后痊愈；患者术后出现角膜内皮轻度皱褶、房水浑浊、虹膜表面见少量纤维素样渗出，医生给予消炎治疗后痊愈等情况”表述规整到“出现术后炎症反应”；③凡涉及到“患者出现术眼肿胀、灼痛、有灼刺感，需要降眼压药治疗的；明显眼压升高，并伴有房水浑浊的；检查时发现前房有残留粘弹剂，患者眼压高并给予降眼压处理的；手术中有术前后眼压明显升高数据的或同时伴有角膜浑浊水肿的；术后出现眼压高症状并伴有大量色素渗出的等情况”表述规整到“眼内压升高类”。

通过规整，上述45例报告主要涉及四个方面：①产品外包装不完好(如玻璃注射器破损等)、产品性状不良；②术后炎症反应；③一定程度的眼内压升高；④角膜内皮水肿等。具体报告数及百分比见表1。

在经济社会发展过程中，建筑行业存在一些“潜规则”，大多数的公路、铁路、城市轨道交通项目属于政府工程，在业主拖延或拖欠还款时，建筑施工企业因为各种原因不能催收，也忌惮借助法律手段来追讨。他们会消极等待业主付款，未按照要求对所持有的应收账款实施动态跟踪分析。此外，还有一些建筑企业过分关注扩大企业规模，过度关注经营承揽、产值完成、利润额等指标，未把应收账款归入企业管理者绩效考核体系中，对无法及时收回和发生的坏账追责力度不够，未对应收账款存在的风险给予重视，甚至对企业实际的经营成果存在过分夸大现象，使建筑企业出现“外强中干”现象，影响建筑企业的可持续发展。

2.2文献检索中可疑不良事件信息

通过文献检索，共有10587篇文献涉及到该产品在骨科、眼科、妇科和美容方面的应用，其中以骨科关节腔润滑方面运用报道最多。涉及到眼用方面的59篇临床使用中，出现不良事件主要有五个方面（规整规则同本文中2.1表述）：①术后眼内压短时间升高；②术后炎症反应；③术后角膜明显混浊（主要为角膜内皮混浊和基质水肿）；④出现视力下降，甚至出现失明[15]；⑤其他可能的不良反应。

表1　眼用透明质酸钠凝胶产品使用中可疑不良事件表现Tab.1 The adverse events of Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel in use

2.3典型性不良事件

2.3.1术后炎性反应

因产品加工用原材料、生产工艺等因素，导致眼用粘弹剂成品中可能含有一定量的杂质（如醇类、蛋白质和核酸类等），其中微量醇类溶剂的存在将使产品在使用过程中对患者产生不同程度的刺激反应，如可致疼痛、视力下降甚至失明；而残留的蛋白质和核酸等杂质会直接导致患者眼部炎症反应。杂质中的醇类主要是因在产品提纯和干燥工艺过程中使用到的醇类溶剂很难完全挥发掉所致，产品中残留的蛋白质和核酸是因为产品采用微生物发酵制取，这就要求生产企业需严格控制产品原料中的杂质，加强工艺优化，从而通过控制乙醇和蛋白质、核酸的残留量提升产品品质。产品中杂质导致患者炎症不良反应一般发生在术后24 h内，表现为前房内炎症细胞和光斑，通常在术后1周消失，同时应排除葡萄膜炎、感染等因素，这些因素导致的炎性反应明显大于正常反应。术后炎症反应可能还与医护人员操作因素（手术间环境消毒不彻底、手术器械被污染带菌、手术用灌注液流速等）和患者自身体质相关。

2.3.2眼内压升高

眼用粘弹剂的特点是可在眼科手术中营造有效支撑空间，便于眼科手术操作，目前国内绝大多数眼用粘弹剂产品均满足这个特性要求（即内聚型特征）。患者眼科术后，其眼内作为有效支撑空间的充填剂-眼用粘弹剂若清除不干净，则常出现眼内压暂时性升高、视线模糊等（产品固有眼内不良反应表现）。这就要求手术人员在手术结束时应将眼内充填剂尽可能清除彻底，避免出现眼内压升高现象（同时应排除原有青光眼因素，因原有青光眼患者在术后24 h后眼压[16]仍有升高症状）。眼用粘弹剂导致的眼内压暂时性升高，一般出现在注入后3 h，在6 h～12 h达到高峰，术后24 h内趋于稳定。因相对分子质量越小，引起眼内压升高的几率越低，术后眼压升高在临床可接受范围内，且在24 h内会自行消失，临床上可不予后续处理（即为一过性眼压升高）。若出现眼内压升高，尤其是术后24 h后眼压仍高于正常值时，可考虑该产品是否被冲洗彻底等因素，必要时可根据临床诊疗情况适当结合降眼压药物治疗。

2.3.3角膜内皮水肿

常规眼科手术中手术器械可能会对角膜内皮造成损伤，眼用粘弹剂本身具有一定黏弹性，可在角膜内皮细胞形成屏蔽，阻止刺激因子与细胞的接触，从而达到保护角膜内皮功能。但同时因产品分子结构多为内聚型，在角膜内皮上常存在铺展厚薄不均和铺展面积不足，手术时导致角膜内皮保护不足而损伤角膜，目前临床上出现了分子结构为弥散型的粘弹剂，可以很好地弥补产品在角膜内皮铺展厚度和铺展面的不足，可更好地保护角膜内皮等组织（如可以有效地避免眼科手术过程中各种眼科手术器械对眼角膜内皮的非预期触碰损伤以及手术时超声波等对角膜内皮超声乳化[17-18]的震荡创伤（超声乳化震荡伤是手术本身的并发症）。临床上若在手术中出现眼角膜内皮损伤等不良事件，一方面与手术人员的操作技能、手术熟练程度密切相关（主要影响因素），另一方面不排除产品本身固有特性是角膜水肿或浑浊的可能主要导致因素（内聚型的缺陷）。

3　产品不良事件原因分析及改进建议

通过对浙江省内开展眼用粘弹剂手术的医疗机构、生产企业实地走访调研、查阅相关文献资料等方式，我们对本文表1中涉及的可疑不良事件进行了原因分析，具体如下：

3.1产品质量控制

3.1.1产品内外包装不完好（如玻璃注射器破损等）方面

严格从医疗器械不良事件定义而言，这类可疑报告应不属于医疗器械不良事件范畴，属于产品质量问题。从临床上反映的这类问题来看，可能在产品生产、运输、装卸、仓储过程以及使用阶段质量控制不到位。从可疑事件主要表现：玻璃注射器出现裂痕、注射器乳突脱落、注射手柄断裂等方面来看，要求我们的生产经营和使用单位在运输、装卸、仓储和使用期间应建立相关标准操作规程，并做好相关质量记录，尤其在轻拿轻放、避免野蛮装卸，按产品使用说明书和医疗方面的规章规则操作，而这些规范性的质量控制指标应以验证的结果参数为依据，如运输过程中的碰撞试验，通过相关碰撞试验，获取在确保玻璃注射器完好的前提下的碰撞极限参数，然后要求生产经营和使用单位按照含有该参数的运输储存规范操作，一方面确保产品中玻璃制品等内外包装的完整性，另一方面也便于质量可追溯。

3.1.2产品性状（可见异物等）

同样严格从医疗器械不良事件定义而言，该条款应不属于医疗器械不良事件范畴，属于产品质量问题，但通过这个质量问题可间接反映生产经营和使用单位对该产品的质量控制情况，主要质量失控点可能是在产品的生产灌装工序中接触到受污染的玻璃注射器（如硅油等）、或者是在运输过程、装卸过程、仓储过程出现玻璃注射器破损导致产品变质变硬所致。建议采取措施同3.1.1条款。

3.2贮存条件控制等其他可能因素

眼用粘弹剂产品的高分子结构对温度具有敏感相关性，温度越高，透明质酸钠分子链发生降解速度越快。从笔者对我省开展眼用粘弹剂产品的医疗机构存储产品的冷藏设备、冷藏环境等来看，还是存在明显差距的，甚至有些医疗机构产品存储采用的是家用冰箱，而非专用冷藏箱。经在我省上报的可疑不良事件报告未收集到因贮存条件而导致的不良事件信号，但从笔者在医疗机构和生产企业调研情况来看，医疗机构和生产企业都认为冷藏运输和贮存对产品质量影响还是很大的。另外据笔者对部分生产企业专业技术人员的沟通，了解到他们正在进行眼用粘弹剂产品常温保存验证，产品储存阶段是否需要冷藏还在进一步验证中。

4　结论

近年来，随着眼用粘弹剂产品生产工艺日趋成熟，产品质量也日趋稳定，加上眼科专业人员操作技能水平的不断提高，本品在眼科手术过程中的清除率也逐步提高，患者术后眼压升高的几率也越来越小，同时导致的患者眼膜内皮组织损害可能也越来越小。但医疗机构还需继续加强对手术专业技术人员的专业培训，提高本品在眼科手术中的清除率，减少因手术操作导致的患者眼膜内皮的损伤度和损伤率。

建议生产企业继续提升产品品质，同时加强企业与物流、经营和使用单位的沟通联系，必要时可引入激励和处罚措施，切实从交付、运输、装卸、贮存和使用环节确保尽可能高的产品完好率（尤其是产品外购件玻璃注射器的质控完好率），确保医疗机构可以使用到合格高效的产品。

建议加强存储管理，在没有新贮存条件规定发布前，尽可能采用专用冷藏箱存储，转运采用冷藏设施设备，确保产品质量稳定和使用安全。

建议开展眼用粘弹剂手术的医疗机构加强手术环境、手术用器械物品、手术联合用药械等的安全。有些术后出现的疑似不良事件应客观分析，如“患者头痛、眼胀、恶心等疑似产品副作用”，同时建议加强医患之间的交流解释工作，如24 h内眼压暂时升高，24 h后眼压恢复正常均是正常的生理反应，不要因此导致患者的惊慌等。

参考文献

[1] 杨桂兰, 郭学萍, 栾贻宏.不同相对分子质量透明质酸钠的应用[J]. 食品与药品, 2005, 7(12): 1-3．

[2] 王亚宁, 袁暾, 贾莉芳, 等. 医用透明质酸钠凝胶生物相容性的比较分析[J]. 生物医学工程学杂志, 2012, 29(4): 716-721.

[3] 王昕, 朱雪涛, 施燕平. 医用透明质酸钠的细胞毒性实验[J]. 食品与药品, 2006, 8(2): 31-31.

[4] Mac Rae JM, Edehauser HF, Hyndink RA, et a1. The effects of so—dium hyaluronate, chondroitin sulfale, and methylcellulose on the corneal endothelium and intraocular pressure[J]. Am J Ophtalmol, 1985, 95: 332．

[5] Cavallini GM. Comparison of the cl inical performance of Healon 5 and Healon in phacoemulsifi cation[J]. Eur J Ophthalmol, 2002, 12(3): 205-211.

[6] 李玉基, 黄琳, 路长飞, 等. 人工晶状体植入物早期角膜水肿的影响因素[J]. 生物医学工程研究, 2013, 32(2): 113-117.

[7] 朱国云, 扬海峰, 周友根. 非穿透小梁切除并植入凝胶治疗开角型青光眼[J]. 赣南医学院报, 2006, 26(6):890-891.

[8] 云丽娜, 格日勒图, 高伟, 等. 透明质酸钠在角膜裂伤缝合术中的应用[J]. 内蒙占医学杂志, 2004, 36(8): 625.

[9] 高启国, 李玉英. 透明质酸钠在眼球穿孔伤手术中的应用[J]. 山东医学高等专科学校学报, 2006, 28(1): 53-54.

[10] Schimizzi AL, Massie JB. High-molecular-weight hyaluronan inhibits macrophage proliferation and cytokine release in the early wound of a preclinical postlaminectomy rat model[J]. Spine J, 2006, 6(5): 550-556.

[11] 康建华, 查振动刚, 陈仲新, 等. 不同分子量的透明质酸钠治疗膝骨性关节炎的疗效分析[J]. 实用医学杂志, 2007, 23(16): 2593．

[12] 陶洁, 仝进毅, 方礼妮, 等. 透明质酸钠凝胶预防宫腔镜电切术后宫腔粘连的疗效观察及护理[J]. 中国医药导报, 2014,11(7):120-122.

[13] 赵喜珍, 史志琪, 黄开俊. 透明质酸钠预防面颈部外伤及手术后瘢痕50例[J]. 中国中西医外科杂志, 2006, 12(4): 1l4-116．

[14] 国产器械[DB/OL]. 国家食品药品监督管理总局[2014-6-30]. http://app1.sfda.gov.cn/datasearch/face3/dir.html.

[15] 王乐民. 眼科手术用的透明质酸钠导致视力下降[N]. 健康报, 2004-05-27(4).

[16] 丁晓琚. 小梁切除术中应用透明质酸钠的疗效观察[J]. 中国实用医药, 2010, 5(8): 106-107.

[17] 杨晓英, 郑一卓, 陈丽. 不同粘弹剂在硬核白内障超声乳化术中对角膜内皮的保护[J]. 国际眼科杂志, 2012, 12(4): 639-640.

[18] 赖宗白, 闵寒毅, 王造文. 超声乳化术中不同粘弹剂(Viscoat和透明质酸钠)对角膜内皮细胞的影响[J]. 中国实用眼科杂志, 2004, 22(4): 294-295.

Analysis and Study of Adverse Event about Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel

【Writers】YIN Janbing, ZHANG Lan, YU Hua, WANG Wen
Zhejiang Medical Devices Adverse Event Monitoring Center, Hangzhou, 310009

【Abstract】Objective To investigate and analysis the multiple medical adverse events about Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel during clinical using in Zhejiang Province. Methods Analysis, evaluation of the related adverse events about the Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel according to adverse events and event primary reason statement which happened in the period from January 1, 2009 to June 30, 2014 in Zhejiang province. Results Reports mainly lelates to four aspects. Conclusions On the premise of the quality of the products will be continuously upgraded, and measures of products logistics will be effectively controlled, professional qualities and skills of department of ophthalmology will be constantly improved, prevent recurrence and spread of the serious adverse events during the using of process.

【Key words】medical device, adverse events, monitoring, Sodium Hyaluronate, medical Sodium Hyaluronate Gel, Ophthalmic Sodium Hyaluronate Gel

【中图分类号】R943

【文献标志码】A

doi:10.3969/j.issn.1671-7104.2016.02.018

文章编号：1671-7104(2016)02-0134-03

收稿日期：2015-11-06

作者简介：尹建兵，E-mail: yjb08@cpuzj.com