mTOR信号通路在左旋多巴诱发异动症中的作用及机制研究

缪茂军　陈小武　曹学兵　陈志斌



mTOR信号通路在左旋多巴诱发异动症中的作用及机制研究

缪茂军陈小武曹学兵陈志斌

570102海口，海南医学院附属医院神经内科[缪茂军陈志斌(通信作者)陈小武]；华中科技大学同济医学院附属协和医院神经内科(曹学兵)

【摘要】目的探讨mTOR(Mammalian target of rapamycin，哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)信号通路的激活在左旋多巴诱发异动症(L-Dopa Induced Dyskinesia，LID)大鼠纹状体中的作用及机制。方法普通级SD雄性大鼠共54只，随机分为5组，8只正常组(N组),剩下8只帕金森病(Parkinson's disease)模型；异动症组10只、余均分为雷帕霉素(Rapamycin)作为药物治疗组即干预组和Rapamycin溶剂的对照组(C组)各14只；记录下对照组与干预组的行为学并进行异动症AIM评分，每周至少两次；用western blot技术测定N组、PD组、LID、C组以及R组纹状体组织的免疫印迹，验证所用NMDA受体亚基NR1(Ser896)、NR2A(Y1325)、NR2B(Y1472)位点磷酸化及PSD-95、p-PSD95(S295)磷酸化位点的抗体特异性的变化。结果(1)对照组第1，3，5天时间点行为学AIM评分与干预组无差异(P>0.05),第8天时间点行为学AIM评分与对照组比较，干预组AIM评分有下降(P<0.01)，之后第9、10、13、16、18、21天2组仍然有明显差异，干预组AIM评分无反弹上升现象。(2)LID组大鼠纹状体PSD-95及p-PSD95(s295)表达水平较其他组高；干预后两者的表达水平明显下降(P<0.05)。PSD-95及p-PSD95(S295)在正常组表达水平最低，在异动症组和对照组最高，无差异(P>0.05)；与正常组外其他组对比，干预组两者的表达水平明显下降(P<0.05)；干预组与正常组的表达水平无明显差异(P>0.05)。(3)LID组、对照组NMDA受体亚基NR1(Ser896)、NR2A(Y1325)、NR2B(Y1472)位点磷酸化的表达水平较干预组有所增高(P均<0.05)。结论(1)mTOR参与了LID的发病，应用mTOR特异性抑制剂雷帕霉素对LID的治疗有效。(2)大鼠纹状体区的mTOR信号调理与LID的发生密切相关，mTOR激活对纹状体突触水平具有调节作用，可能通过依赖突触分子PSD-95以及NMDAR各亚型的磷酸化水平导致突触可塑性发生适应改变，最终产生和维持皮质纹状体突触“病理性LTP”，从而介导了LID发生。

【关键词】异动症帕金森病mTOR雷帕霉素纹状体突触可塑性

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.03.011

PD是中老年人常见的神经系统退行性运动障碍疾病，目前治疗PD的主要手段就是多巴胺(dopamine，DA)替代疗法，但长期服用后可能导致严重的并发症，其中较常见又是最难处理的一种并发症就是LID，一旦出现该症状就会长期保持，严重影响左旋多巴(L-DOPA)对PD的进一步治疗，LID被认为是最普遍的限制PD治疗疗效的副作用[1]，临床上处理尚无找到有效的办法。L……