结直肠癌寡转移的放射治疗策略

任骅 金晶



结直肠癌寡转移的放射治疗策略

任骅 金晶

任骅 中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科副主任医师，博士。北京医学会放疗分会青年委员、中国医疗保健促进会结直肠癌肝转移分会委员、中国医疗保健促进会神经内分泌分会委员、中国老年肿瘤学会放射治疗分委会常委。发表中、英文学术论文10余篇，参与编辑专著5部。

【摘要】结直肠癌寡转移是目前研究的重要领域之一。肝转移、肺转移及多部位寡转移的立体定性放射治疗研究逐步开展。直肠癌寡转移患者的盆腔放疗，国际上已经形成了推荐转移性直肠癌接受盆腔放疗的多学科共识。

【关键词】结直肠肿瘤； 肿瘤转移； 立体定向放疗，盆腔放疗

作者单位：100021 北京，中国医学科学院 北京协和医学院肿瘤医院放疗科

寡转移状态的概念由Hellman与Weichsel baum于上世纪90年代中期共同提出，指存在于局部区域与广泛性转移之间的特定阶段［1］，其转移瘤数目有限且具有特异性的转移器官，在寡转移阶段采用化疗基础上的局部治疗可以提高患者的治疗获益。“寡转移”的概念在结直肠癌治疗中受到关注，基于近年重大的临床研究进展如EROTC 40983研究的长期随诊结果［2］显示原发灶和转移灶均根治性切除的结直肠癌肝转移患者的5年生存率高达50%。结直肠癌寡转移中的非手术局部治疗（如射频、放疗等）的疗效也受到关注，随机研究EROTC 40004显示［3］肝脏转移灶积极非手术局部治疗对肝脏转移的结直肠癌可延长生存期，立体定向放射治疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）作为非手术局部治疗在寡转移灶的研究也广泛开展，ESMO直肠癌治疗指南［4］对于直肠癌寡转移的直肠原发灶的放疗做了明确的推荐。因此，放疗在结直肠癌寡转移患者中的治疗策略已逐步清晰。

一、寡转移灶的放射治疗

（一）肝转移的放射治疗

放射治疗不可手术切除的肝脏病灶是近年肝转移治疗的重大进展，目前指南已经将放疗作为治疗推荐之一。由于应用三维适形调强和SBRT技术，放疗已成为有效的肝转移治疗手段，不仅可以提高肝转移灶的局部控制，对仅有肝脏转移的结直肠癌还可延长生存期。

早在90年代Blomgren［5］已报道31例应用SBRT治疗肝转移瘤的结果，放疗剂量7.7～45 Gy/1～4次，随访1.5～38个月，无进展生存率为80%，50%的患者达到CR或PR。随着研究开展并总结经验，认为SBRT适合肝功能Child A级，肝脏病灶≤5个，最大肿瘤直径小于6 cm的患者［6］。2011年，Chang等［7］回顾分析了3个医学中心65例结直肠癌肝转移瘤患者接受SBRT的结果，共102个肝脏转移病变，其中47例在放疗前接受大于等于一种方案化疗，27例接受大于等于两种方案化疗。放疗剂量22～60 Gy，中位随访时间为1.2年。多因素分析结果显示照射总剂量（P=0.0015），分次剂量（P=0.003）和生物等效剂量（P=0.004）与局部控制率有显著相关性。而肝外病变稳定与总生存率有显著相关性（P=0.046），肝脏病变的持续稳定控制与总生存也有相关性（P=0.06）。提高照射剂量与局部控制率提高的相关性在前瞻性研究亦有报告。2011年Rule等［8］报道的临床I期研究，包括27例肝转移患者（共37个病灶），其中12例原发肿瘤为结直肠癌，30 Gy/3次，50 Gy/5次，60 Gy/5次，中位随访时间为20个月，全组无大于2级的放疗相关毒性反应。两年的局部控制率三个剂量组分别为56%，86%，100%。30 Gy和60 Gy 组2年的局部控制率有显著性差异（P=0.009），50 Gy和60 Gy组未达显著性差异（P=0.56）。采用三维适形调强放疗的研究也获得理想的结果，同样早在1995年Robertson JM等［9］就报道不能手术切除的结直肠癌肝转移患者22例，接受适形放疗72.6 Gy，单次剂量为1.5～1.65 Gy，联合肝内灌注氟脱氧尿苷。结果显示有效率为50%，中位生存时间为20个月。继2000年Dawson等［10］初步报告后，2006年Ben-Josef E等［11］再次报道累计128例肝转移患者接受适形放疗联合肝内灌注氟脱氧尿苷的疗效，中位剂量为60.75 Gy，1.5 Gy每次，每天照射两次。其中47例结直肠癌患者中位生存时间为17.2个月。

全美放射肿瘤学会的肝转移放疗证据回顾显示［6］肝转移SBRT的2年局部控制率可达60%～90%与射频消融的疗效相当，中位生存时间在12～24月，2年生存率30%～80%；依据放射性肝损伤（radiation-induced liver disease，RILD）的研究结果，对正常肝组织的放射耐受已经有了比较明确的剂量和体积建议。2014年AAPM肝转移SBRT工作组［12］进一步报告了290肝转移接受SBRT的3年局控率为76%，且与生物有效剂量（biological effective dose，BED）强度相关。高剂量组（BED＞100 Gy）的3年局控率为93%。SBRT与RFA比较方面，曾有Michigan大学医院的前瞻性队列研究［13］显示两者的局控疗效相当，亚组比较显示术中射频由于SBRT，而经皮RFA略逊于SBRT。与RFA相比的III期研究（RAS01）目前仍未报告结果。从研究证据角度，肝转移化疗基础上行SBRT的随机研究需要尽快开展。

（二）肺转移及其他转移灶的研究的放射治疗

肺是仅次于肝的结直肠癌最易转移器官，但只有2%～4%患者为可手术切除的局限性肺转移，术后5年生存率为21%～64%，与结肠癌术后发生局限性肝转移行手术切除后结果相近［14］。肺转移的放射治疗已有多项研究，在1～3个肺转移的多种原发肿瘤消融治疗的患者，局部控制率为96%，2年生存率为39%［15］。而2015年美国MD Anderson肿瘤中心放疗科张玉蛟教授将其中两项因为患者入组困难而提前终止研究（ROSEL和STARS研究）进行合并分析［16］，结果显示手术组与SBRT组的3年OS分别为79%和95%，3年无进展生存率为80%和86%，早期肺癌SBRT与手术疗效相当且毒性较低的结果给SBRT用于肺转移的研究以更强的信心。SBRT应用于其他部位寡转移的患者包括脑、骨、肾上腺转移获得长期生存已有报告［17-20］。当然在局部治疗后，该类病人仍有60%～80%的转移率［21］，SBRT需要与化疗紧密合作。

（三）正常组织限量

正常组织损伤是寡转移放疗的剂量限定因素。以结直肠癌最常见的肝转移放疗为例，放射性肝损伤是肝脏放疗主要关注的问题，其病理特点为肝小叶中心区血窦充血、肝细胞萎缩，在保证肿瘤达到治疗剂量的同时避免发生放射诱导的肝损伤是肝脏放疗的另一关键。为减少放射性肝病的发生，全肝的照射剂量应小于30～35 Gy，常规分割。一般认为全肝受量小于30 Gy是安全的。Schefter等［22］和Rusthoven等［23］的I/II期研究显示700～1000 cm3的正常肝脏接受的剂量小于15 Gy/3次，对于接受60 Gy/3次照射是安全的。除了受到照射的剂量，受到照射的肝脏体积也是重要因素［24］。相比常规放疗，应用三维适形放疗或调强适形放疗技术可以使照射剂量提高到60 Gy（40～90 Gy）［6］。SBRT能够提高靶区的照射剂量，同时降低正常肝脏剂量。文献报道按照剂量限定应用三维适形放疗和SBRT技术治疗肝转移瘤，放射性肝病很少见。其它肝脏不良反应包括病毒性肝炎的激活、转氨酶升高、体质衰弱和血小板减少等。少见的毒性有空腔脏器出血，溃疡等。接受SBRT的患者会发生一过性皮肤红斑，胸痛等［6］。当然，其他正常器官如肺、脑、骨、肾上腺转移给予SBRT治疗也同样要面对正常组织损伤的问题，相关研究给出了可以参考的剂量限定的范围（表1）。

表1 寡转移给予SBRT（5个分次）的正常组织限量表

二、直肠癌寡转移患者的盆腔放疗

对于直肠癌寡转移患者，辅助盆腔放疗是否必要的循证依据尚不充分。目前的相关研究仅有IV期直肠癌术后盆腔放疗的回顾性的研究结果，但结论并不一致。虽然回顾性研究的结论并不一致，但由于近年来肝胆外科以及化疗（靶向药物）的长足发展，可切除结直肠肝转移的疗效已经明显提高，结合局部晚期直肠癌的研究证据，推测对盆腔局部复发率较高的可切除直肠癌肝转移患者给予盆腔放疗可能降低盆腔复发率，目前的治疗共识推荐可切除的局部晚期转移性直肠癌接受术前同步放化疗［4］。

在回顾性研究方面，Johns Hopkins医学院的Assumpcao报道［25］141例可根治手术切除肝转移灶和直肠原发病灶的患者，59.6%的患者接受盆腔放疗。中位随访时间为30.7个月，盆腔复发率为16.3%，盆腔外复发率为52.5%。盆腔复发的多因素分析显示盆腔放疗的HR为0.37，但未及统计学差异，提示盆腔放疗可能降低盆腔复发率。对盆腔放疗持不同意见的Butte等［26］回顾分析1990年至2008年在MSKCC医院诊治的同期直肠癌肝转移患者接受了原发肿瘤和肝转移灶切除的患者185例，探讨了同期肝转移直肠癌患者的复发模式。患者中T3-4占85.6%、淋巴结阳性61.7%，97.5%患者接受化疗，49%接受盆腔放疗。结果5年肿瘤特异生存率为51%，70%患者出现复发，其中10%（18例）为盆腔复发同时或伴有其它部位复发（仅7例为单纯盆腔复发），作者认为盆腔放疗对于局部控制的作用受到盆外失败率高的影响可能无法体现。2014年关注转移性直肠癌原发部位治疗的SEER数据库分析［27］2004～2009年6773例原发灶切除患者（不考虑转移灶切除状态），结果接受辅助盆腔放疗和未接收放疗患者的5年OS分别为28%和13%，存在统计学差异。该SEER数据库的结果作为目前最强的研究证据，支持了盆腔放疗对转移性直肠癌患者总生存的贡献。由于目前可切除结直肠癌肝转移的5年OS达30%～60%，对于预期可长期生存的患者，近期的NCCN及ESMO治疗指南已参照局部晚期直肠癌将盆腔放疗推荐进入转移性直肠癌多学科治疗。

三、ESMO指南对于盆腔短程放疗的推荐

短程（5 Gy×5次）盆腔放疗是欧洲主流的局部晚期直肠癌术前放疗模式之一，近年前瞻性研究显示短程放疗后延长间歇期或者联合序贯化疗可以实现降期并提高病理完全缓解率［28-30］。在转移性直肠癌的治疗方面，2013年Van Dijk等［31］报告了50例术前短程放疗后应用可切除转移性结直肠癌的II期临床研究，研究中短程放疗后的序贯化疗为针对转移性结直肠癌标准的卡培他滨＋奥沙利铂＋贝伐单抗方案化疗6周期，直肠根治切除的患者PCR率达26%，2年的盆腔复发仅6%。同年Tyc-szczepaniak等［32］还报道了40例不可切除远处转移的直肠癌，给予5×5放疗及氟尿嘧啶＋奥沙利铂化疗，结果全组中位生存11月，80%患者可以避免姑息性手术，基于前瞻性研究确认了短程放疗对于该类患者的减症效果。由于以上结果，同时考虑到联合短程放疗与高强度化疗以及手术用于转移性直肠癌，可以避免多学科治疗中术前长程同步放化疗的同步化疗强度不足以及放疗到手术的间歇期较长等顾虑，2013年的ESMO直肠癌治疗指南［4］的同时性直肠癌寡转移治疗建议中专门阐述了不同情况下短程放疗的适用方式：1.直肠癌和转移灶可切除的患者，先给予短程（5×5）盆腔放疗，然后行联合方案化疗，评估疗效后切除转移灶和直肠；2.直肠部位不可切除的患者仍可采用第1条策略，先给予短程（5×5）盆腔放疗，然后行联合方案化疗，评估疗效后切除转移灶和直肠。直肠和转移灶可分期切除，直肠的切除宜在放疗开始后的5～6月后实施；3.转移部位不可切除的患者仍可采用前述策略，但顺序需要调整，先给予联合方案化疗，每2月定期评价疗效，看转移灶是否缓解到可切除的状态，之后根据需要决定是否行短程（5×5）盆腔放疗，再切除转移灶和直肠以及辅助化疗；4.在上述的治疗策略中，不推荐传统的长程同步放化疗（同步单药5-Fu）

综上，结直肠癌寡转移患者中的放射治疗策略已初步建立。寡转移放疗方面，不可切除的肝转移灶的SBRT治疗已经开始广泛应用，积累了一定的研究证据，但需要开展前瞻性研究确认SBRT的价值。肺转移及多部位寡转移的SBRT研究逐步开展。直肠癌寡转移患者的盆腔放疗方面，国际上已经形成了推荐转移性直肠癌接受盆腔放疗（特别是术前放疗）的多学科共识，但仍需要开展前瞻性研究阐明盆腔放疗的价值。ESMO指南初步形成了对于转移性直肠癌治疗接受术前短程放疗的治疗策略推荐。放射治疗已经全面应用于结直肠癌寡转移患者的多学科治疗。

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（本文编辑：杨明）

任骅, 金晶. 结直肠癌寡转移的放射治疗策略[J/CD]. 中华结直肠疾病电子杂志, 2016, 5(2): 133-137.

•论著•

Strategy of radiotherapy for oligometastasis from colorectal cancer

Ren Hua, Jin Jing.Department of Radiotherapy, Cancer Hospital,Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100021, China Corresponding author: Jin Jing, Email: jingjin1025@163.com

【Abstract】Oligometastasis from colorectal cancer is one of the important fields of current research. Clinical trials of stereotactic body radiotherapy for liver, lung or multi-organ metastasis are gradually developed. There has been an international MDT consensus on recommendation of pelvic irradiation for patients with oligometastasis from rectal cancer.

【Key words】Colorectal neoplasms; Neoplasm metastasis; Stereotactic body radiotherapy; Pelvic irradiation

DOI：10.3877/cma.j.issn.2095-3224.2016.02.05

基金项目：国家自然科学基金资助项目（81272510）

通信作者：金晶，Email：jingjin1025@163.com

收稿日期：（2016-2-17）