NRG1-ErbB2信号通路对骨癌痛大鼠脊髓胶质细胞及IL-1β的影响

蒋晶晶，姚　鹏，田　悦，吴秀英，张　锦



·论著·

NRG1-ErbB2信号通路对骨癌痛大鼠脊髓胶质细胞及IL-1β的影响

蒋晶晶a*，姚鹏b，田悦a，吴秀英a，张锦a

中国医科大学附属盛京医院a.麻醉科，b.疼痛科，沈阳 110004

[摘要]目的探讨NRG1-ErbB2信号通路对骨癌痛大鼠脊髓胶质细胞和IL-1β的影响。方法雌性SD 大鼠，随机分为3组，每组12 只。Sham组(假手术组)；CIBP组：大鼠胫骨内注射Walker256乳腺癌细胞构建骨癌痛模型；CIBP+PD168393组：构建CIBP模型后6 d，鞘内注入PD168393 10 μg，每日1次，连续9 d，其余组鞘内注入生理盐水。接种瘤细胞后14 d，检测大鼠脊髓背角GFAP、OX42和IL-1β的变化。结果接种瘤细胞后14 d,CIBP组大鼠GFAP、OX42积分光密度值明显高于Sham组，差异有统计学意义(P<0.01)，肿瘤细胞的植入能诱导大鼠同侧脊髓背角GFAP和OX42的表达显著增加，并使星形胶质细胞和小胶质细胞的胞体肥大。而给予ErbB2受体抑制剂PD168393可明显抑制脊髓背角神经化学物质的改变，GFAP和OX42的表达均明显降低(P<0.01)。CIBP组IL-1β于接种瘤细胞后14 d表达增加，明显高于Sham组(P<0.01)，给予PD168393能显著抑制IL-1β表达增加(P<0.01)。结论大鼠胫骨接种瘤细胞后，脊髓背角内星形胶质细胞和小胶质细胞被广泛激活，IL-1β释放增加，阻断NRG1-ErbB2受体信号通路能有效抑制脊髓胶质细胞的表达和活化及炎症介质IL-1β的释放，从而产生镇痛作用。

[关键词]骨癌痛；NRG1；ErbB2；脊髓；胶质细胞；鞘内注射；痛觉过敏

0引言

神经调节因子(Neuregulin1,NRG1)属于表皮生长因子类蛋白，在多种组织中都有表达。NRG1通过与表皮生长因子受体ErbB3或ErbB4结合，介导ErbB2受体的活化，两者形成异源性二聚体,激活酪氨酸激酶，诱导广泛的生物学功能。NRG1-ErbB2信号通路在神经系统和心脏发育中具有重要的调节作用[1]，调节突触信号的传递和突触的可塑性[2-3]，介导细胞的存活、增殖、分化和迁移[4]。突触可塑性变化是中枢敏化的基础，而中枢敏化又是疼痛产生的主要原因之一。近年研究发现，胶质细胞上表达ErbB2、ErbB3和ErbB4受体[5-7]，外周神经损伤时初级传入中枢表达NRG1增加[8]，同时脊髓背角小胶质细胞增殖和活化导致痛觉过敏[9-10]。但NRG1-ErbB2信号通路是否也参与了骨癌痛(Cancer-induced bone pain，CIBP)中脊髓胶质细胞的活化，目前尚不清楚。本研究通过大鼠胫骨注射Walker256乳腺癌细胞建立大鼠骨癌痛模型，旨在探讨骨癌痛中NRG1-ErbB2信号通路的作用及机制，从而为寻找新的有效的治疗骨癌痛的方法奠定基础。……