慢性肾脏病患者25(OH)D3的水平及相关指标分析

史伟佳，张道友，汪裕伟，杨沿浪，吴育慧

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院　肾内科，安徽　芜湖　241001)



·临床医学·

慢性肾脏病患者25(OH)D3的水平及相关指标分析

史伟佳，张道友，汪裕伟，杨沿浪，吴育慧

(皖南医学院第一附属医院 弋矶山医院肾内科，安徽芜湖241001)

【摘要】目的：探讨维生素D不足或缺乏的慢性肾脏病患者骨化三醇服用前后25(OH)D3水平，分析其相关临床指标。方法： 收集2014年12月～2015年7月已确诊的CKD 3～5期患者，49例入选，其中男性28例，女性21例，平均年龄(52.2±12.4)岁。给予骨化三醇口服，随访2～5个月，平均随访时间为(84.9±27.4) d，分别检测治疗前后25(OH)D3，血清钙、磷、iPTH的水平。分析其25(OH)D3与各临床指标的关系。结果：给予口服骨化三醇2月后患者血清25(OH)D3平均水平较前增加[(18.6±4.0)ng/mL) vs. (20.0±6.0)ng/mL，P<0.05]。血磷、iPTH水平较前差异有统计学意义(P<0.001)，血钙水平无明显变化(P>0.05)。25(OH)D3浓度与iPTH、血钙、血磷无显著相关性。结论：口服骨化三醇的慢性肾脏病患者25(OH)D3水平有所提高，血钙平稳，血磷、iPTH水平下降。

【关键词】骨化三醇；25羟维生素D3；慢性肾脏病

【DOI】10.3969/j.issn.1002-0217.2016.04.008

在慢性肾脏病(chronic kidney disease，CKD)中，肾性骨病非常常见，其发病机制复杂，但与活性维生素D的绝对或相对缺乏直接相关。CKD 3～4期伴有甲状旁腺功能亢进及25(OH)D3水平<30 ng/mL患者应补充维生素D。但给予CKD 3～5期口服维生素D补充剂的具体用法较少研究。本研究通过给予CKD 3～5患者骨化三醇，分析患者治疗前后25(OH)D3水平及相关临床指标，为慢性肾脏病患者活性维生素D3治疗奠定临床基础。

1资料与方法

1.1研究对象选择2014年12月～2015年7月，我科住院明确诊断为CKD,未使用活性维生素D3治疗的患者。CKD的诊断标准按2005年K/DOQI指南[1]:①肾损害超过3个月,肾损害指肾脏结构或功能异常,伴或不伴肾小球滤过率(GFR)降低,表现为:病理异常、有肾损害指标(包括血或尿成分异常)或影像学检查异常。②GFR<60 mL/(min·1.73 m2)≥3个月，有或无肾损害。排除标准：25(OH)D3>30 ng/mL；近期接受过维生素D补充剂治疗；高钙血症(血钙≥55 mmol/L)；严重的高磷血症(血磷≥2 mmol/L)；严重的皮肤病；任何原因所致的肝功能损伤；原发性骨质疏松症；近3个月使用激素或免疫抑制剂；合并肿瘤、慢性感染、持续腹泻及自身免疫性疾病等。200例患者入选，最终49例患者纳入本研究，其中28例(57.1%)男性，21例(42.9%)女性。平均年龄(52.2±12.4)岁，平均随访时间(84.9±27.4) d。4例患者有糖尿病，在随访期间血糖控制可；40例患者有高血压病。49例患者按治疗方案不同分为血液透析组(22例)、腹膜透析组(19例)及非肾脏替代治疗组(8例)。

1.2方法抽取透析前清晨空腹静脉血。酶联免疫法检测25(OH)D3浓度,免疫化学发光法检测全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH),全自动生化仪检测血钙、磷、白蛋白等生化指标。

1.3治疗方案每晚口服骨化三醇(商品名：罗盖全，0.25 μg/粒)0.25 μg，患者每月门诊至少随访1次。最短随访时间为2个月，随访中患者未出现高钙血症及高磷血症。维生素D水平的诊断标准:25(OH)D3<20 ng/mL为维生素D缺乏，20～30 ng/mL为维生素D不足，>30 ng/mL为维生素D充足。

1.4数据处理 K/DOQI建议校正的总钙公式：

校正的总钙(mg/dL)=总钙(mg/dL)+0.8×[4-血清白蛋白(g/dL)][2]。总钙：1 mg/dL=0.2495 mmol/L。

1.5统计方法计量资料均采用均数±标准差表示。治疗前后采用配对t检验，P< 0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1一般指标49例患者中13例(26.5%)有高血压病，血压监测情况见表1；4例(8%)有糖尿病，在随访期间血糖控制可。患者口服骨化三醇前后的基本资料如表1，且体质量、白细胞、白蛋白、胱抑素C、低密度脂蛋白、甘油三酯、血钙水平在服用骨化三醇前后比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表1骨化三醇治疗前后相关指标比较

项目治疗前治疗后d±sd配对t值P值体质量/kg59.5±10.658.9±10.10.602±3.7761.116>0.05收缩压/mmHg156.9±25.8142.5±25.814.367±30.0783.344<0.05舒张压/mmHg94.9±18.688.1±8.46.857±18.5892.582<0.05白细胞/(1012/L)7.0±2.66.5±2.40.487±3.0601.115>0.05血红蛋白/(g/L)78.9±21.388.2±23.210.306±23.5343.065<0.05白蛋白/(g/L)33.1±5.934.2±7.61.178±8.0381.026>0.05尿素氮/(mmol/L)32.5±12.425.3±8.67.186±12.7033.960<0.01肌酐/(μmol/L)1008.7±395.0819.8±336.8188.986±357.7973.697<0.01尿酸/(μmol/L)502.1±167.4451.4±139.050.616±171.9842.060<0.05胱抑素C/(mg/L)8.5±2.38.1±2.80.420±3.1950.921>0.05胆固醇/(mmol/L)3.7±1.03.6±1.00.076±0.6800.556>0.05甘油三酯/(mmol/L)1.5±0.81.6±0.80.074±0.6800.765>0.05HDL/(mmol/L)1.3±0.31.5±0.40.235±0.3854.276<0.01LDL(mmol/L)2.2±0.72.1±0.70.027±0.5290.357>0.05血钙/(mmol/L)2.4±0.32.4±0.30.127±0.2890.307>0.05血磷/(mmol/L)2.0±0.51.7±0.40.257±0.4274.210<0.01iPTH/(pg/mL)636.6±447.9363.7±230.1236.896±226.8037.237<0.0125(OH)D3/(ng/mL)18.6±4.020.0±6.01.365±4.1542.301<0.05

2.2维生素D及相关指标如表1所示，纳入研究的49例患者都处于维生素D缺乏或不足的状态。骨化三醇治疗后，31例(63.3%)患者25(OH)D3水平有所增加，2例(4%)患者水平达到正常(>30 ng/mL)。

22例(44.9%)血液透析患者在口服骨化三醇后，25(OH)D3水平有所升高[(19.4±4.2) ng/mLvs. (21.9±6.6)ng/mL，P<0.05]；19例(38.7%)腹膜透析患者25(OH)D3升高无统计学意义[(17.8±3.9)ng/mLvs. (18.4±4.8)ng/mL，P=0.48]；非肾脏替代治疗患者8例(16.3%)，治疗前后血清25(OH)D3无明显升高[(18.5±3.6)ng/mLvs. (18.4±6.3)ng/mL，P=0.99)。患者治疗前后血压、尿素氮、肌酐、尿酸、低密度脂蛋白的水平较前有所下降，血红蛋白有所升高，高密度脂蛋白显著升高，血磷和iPTH显著下降，见表1。

3讨论

CKD患者普遍存在维生素D不足和缺乏，尤其是行肾脏替代治疗的患者。本研究中所有患者维生素D均缺乏，与之前报道的80%～100%相符[3]。近期研究显示，低水平维生素D是慢性肾脏病危险因素之一[4]，提高维生素D水平可减少患者的病死率，减少心脏不良事件发生[5-7]。

影响人体维生素D状态的因素有许多，包括摄入少、疾病和因疾病导致的低阳光暴露。这些因素在慢性肾脏病患者尤为显著[8]。本研究中给予患者骨化三醇0.25 μg每晚一粒口服，无其他维生素D补充剂，随访2个月监测血清25(OH)D3水平，这是因为尽管维生素D的活性形式是1,25(OH)2D3，但是其半衰期较短(4～6 h)，而25(OH)D3半衰期是数天，故25(OH)D3可以更准确地评估维生素D水平。

本组患者治疗后血清25(OH)D3水平较前略升高，与Dierkes J等[9]研究结果相类似，但血清25(OH)D3升高幅度较低，大多未达到目标水平(>30 ng/mL)。考虑为：①体外给予活性维生素D抑制了体内组织细胞合成1,25(OH)2D3[10]。②本研究的剂量是结合患者血钙、磷及iPTH水平来调整每日活性维生素D剂量，且未使用其他维生素D制剂，使得患者血清25(OH)D3很难在随访的短时间内恢复至正常水平。故建议联合应用不升高血钙或升高血钙作用少的维生素D类似物，这样可使得血清维生素D水平在短时间内无副作用达到目标水平。

分析各组数据，可初步发现血透治疗组患者治疗前后患者血清25(OH)D3水平较前升高明显，腹透组略有升高，而非肾脏替代治疗组在本研究中未见明显改变。各组治疗前维生素D水平无统计学意义上的差异，而治疗后血透患者维生素D水平显著升高，与若干研究相似。首先血液透析患者由于生活习惯、维生素D合成不足使得维生素D长期处于较低水平，给予维生素D补充剂后维生素D水平上升较明显。而后两组患者由于上段所述原因维生素D上升不明显，当然，本文因样本较小不能很好观察维生素D在不同治疗方案下反应，期待进一步大样本随机对照研究。随访中当患者出现继发性甲状旁腺功能亢进时，根据我国2013年慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导，给予每日小剂量或大剂量间歇疗法来抑制PTH分泌。研究结果显示在给予活性维生素D补充剂后血磷及iPTH水平显著下降及甲状旁腺功能亢进情况得到改善。相较之血磷及iPTH的较前下降，血钙无明显改变。血钙水平在给予骨化三醇前后未见明显变化，但都处于较高水平，也并未达到高钙血症(2.54 mmol/L)，可能与骨化三醇最大的升高血钙的副作用有关。故建议患者出现高血钙后改用致高血钙副作用少的维生素D类似物，如帕里骨化醇、度骨化醇、氟骨化醇、马沙骨化醇等。

许多研究报道维生素D重要的非传统的作用有：先天免疫的保护作用、抗动脉粥样硬化的作用、调节增殖与分化和限制免疫反应。维生素D通过直接影响红细胞前体的增殖来增加红细胞的生成，最低限度地控制继发性甲状旁腺功能亢进[11]。本组中高密度脂蛋白、血红蛋白较前有显著升高，说明维生素D在抗动脉粥样硬化及增加红细胞增殖分化方面有一定的作用。本文为小样本研究，且随访时间较短，无法很好纵向评估骨化三醇治疗效果，期待大样本随机对照研究。

维生素D3在慢性肾脏病患者体内普遍缺乏和不足，可应用其补充剂来纠正。建议在监测血钙、血磷和iPTH水平的情况下，应用活性维生素D3或不升高血钙或升高血钙少的维生素D类似物，已有报道显示,钙磷浓度增高与CKD患者高病死率相关。CKD伴有甲状旁腺功能亢进的患者更适宜应用活性维生素D3，但需要大样本随机对照长期研究来证实如何合理应用维生素D类似物。

【参考文献】

[1]K/DOQI.Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in Children With Chronic Kidney Disease[J].American Journal of Kidney Diseases,2005,46(4):1-121.

[2]CLASE CM，NORMAN GL，BEECROFT ML,etal.Albumin-corrected calcium and ionized calcium in stable haemodialysis patients[J].Nephrol Dial Transplant,2000,15:1841-1846.

[3]JONES G.Why dialysis patients need combination therapy with both cholecalciferol and a calcitriol analogs[J].Semin Dial,2010,23(3):239-243.

[4]KENSUKE I,TOSHIHARU N,MASAHARU N,etal.Serum 1,25-Dihydroxyvitamin D and the Development of Kidney Dysfunction in a Japanese Community[J].Circulation Journal,2014,78(3):732-737.

[5]ZHENG HENFENG,SHI HUILAN,JIA JUNYA,etal.Vitamin D supplementation and mortality risk in chronic kidney disease:a meta-analysis of 20 observational studies[J].BMC Nephrology，2013,14:199.

[6]WANG L,MANSON JE,SONG Y,etal.Systematic review:Vitamin D and calcium supplementation in prevention of cardiovascular events[J].Ann Intern Med,2010,152(5):315-323.

[7]PITTAS AG,CHUNG M,TRIKALINOS T,etal.Systematic review:Vitamin D and cardiometabolic outcomes[J].Ann Intern Med,2010,152(5):307-314.

[8]CHEN TC,CHIMEH F,LU Z,etal.Factors that influence the cutaneous synthesis and dietary sources of vitamin D[J].Arch Biochem Biophys,2007,460(2):213-217.

[9]DIERKES J,KROPF S,MACHLITT P,etal.Vitamin D supplementation and mortality in patients with end stage renal disease[J].Ann Nutr Metab,2011,58(3):326.

[11] ICARDI A1,PAOLETTI E,DE NICOLA L,etal.Renal anaemia and EPO hyporesponsiveness associated with vitamin D deficiency:the potential role of inflammation[J].Nephrol Dial Transplant,2013，28(7):1672-1679.

文章编号：1002-0217(2016)04-0333-04

收稿日期：2015-09-06

作者简介：史伟佳(1989-)，女，2013级硕士研究生，(电话)15033108646，(电子信箱)1028485487@qq.com；

【文献标识码】【中图号】R 692A

25-Dihydroxyvitamin D3receptor density and clinical biochemical indicators in chronickidney disease patients

SHI Weijia,ZHANG Daoyou,WANG Yuwei,YANG Yanlang,WU Yuhui

Department of Nephrology,The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College,Wuhu 241001,China

【Abstract】Objective：To investigate the relationship of deficient or insufficient serum level of 25-Dihydroxyvitamin D3 [25(OH)D3]and other clinical biochemical indicators in patients with chronic kidney disease(CKD).Methods:Forty-nine CKD patients(stage 3 to 5) admitted to our hospital from December 2014 to July 2015 were included.Of the 49 patients,28 were men and 21 women.The average age was (52.2 ±12.4) years.All patients were given oral calciferol and followed for 2 months[mean (84.9±27.4) days],and subjected to measurement of serum concentrations of 25(OH)D3 calcium,phosphorus and intact parathyroid hormone(iPTH).The relationship of 25 (OH) D3 level and other clinical biochemical indicators were analyzed.Results:The mean concentration 25 (OH) D3 was increased after 2 months of oral calciferol compared to pre-medication[(18.6±4.0) ng/mL vs.(20.0±6.0) ng/mL,P<0.05)].Although the serum phosphorus and iPTH levels were significantly decreased(P<0.001),yet serum Ca levels remained no significant change (P>0.05).No correlation was observed between 25(OH)D3 concentration and iPTH,calcium and phosphorus.Conclusion:25(OH)D3 density was increased in CKD patients after oral calciferol,and serum phosphorus and IPTH levels were significantly decreased when the serum Ca remains stable.

【Key words】calciterol;25-Dihydroxyvitamin D3;chronic kidney disease

张道友，男，主任医师，教授，硕士生导师，(电子信箱)yjszhangdaoyou@sina.com,通信作者.