多尺度动力学模拟揭示偶氮苯光异构化引发的多肽折叠与解折叠的分子机理

杨金龙(中国科学技术大学化学与材料科学学院，合肥微尺度物质科学国家实验室，合肥230026)

多尺度动力学模拟揭示偶氮苯光异构化引发的多肽折叠与解折叠的分子机理

杨金龙
(中国科学技术大学化学与材料科学学院，合肥微尺度物质科学国家实验室，合肥230026)

[Highlight]

www.whxb.pku.edu.cn

偶氮苯是最常见的分子光开关单元之一，由于其独特的光物理和光化学性质，在过去的十多年间，在多个领域引起了大量的关注和研究1,2。最近，实验学家发现嵌入蛋白和多肽体系的偶氮苯可以通过光异构化调控蛋白和多肽的折叠和解折叠过程，从而改变蛋白的二级结构的成分和比例，调节生物体系的物理及化学性质等3,4。这一类光触发的蛋白和多肽构象变化在医学、酶催化等领域已有重要应用5。但是，其微观机制目前尚不是非常清楚。光诱导的物理和化学过程十分复杂，特别是处于复杂的蛋白和多肽环境中，通常仅依靠实验很难弄清其微观机制。在这种情况下，理论和计算研究起着不可替代的作用。

偶氮苯光异构化涉及电子激发态和超快的非绝热跃迁，描述这类过程必须使用高精度的电子相关方法模拟；而多肽折叠和解折叠过程则需要长时间的动力学模拟。基于轨迹的非绝热动力学方法或者经典的分子动力学方法，难以模拟整个光触发的蛋白和多肽构象变化，因此必须发展一种新的多尺度动力学数值模拟方法和技术。

最近，北京师范大学崔刚龙、方维海教授课题组和德国马普研究所Thiel教授合作，发展了一种高效的多尺度模拟方法：量子力学和分子力学(QM/MM)相结合的非绝热动力学方法，研究初期超快的激发态动力学和非绝热跃迁；但体系回到基态则用分子动力学(MD)方法模拟长时间的多肽构象动力学。他们采用发展的多尺度模型，成功地模拟了偶氮苯光异构化引起的FK-11多肽折叠和解折叠过程。论文发表在Angewandte Chemie-International Edition上，第一作者为北京师范大学化学学院博士生夏淑华6。

他们首次模拟了偶氮苯光异构化诱发的多肽折叠和解折叠过程，如图1所示。折叠过程从无规卷曲的多肽构象开始。在1 ps内，偶氮苯发生光异构化反应，实现顺式到反式的构象变化，并伴随体系从激发态衰变到基态，但是，此时多肽仍处于无规卷曲状态。当体系演化到大约3 ns的时候，多肽体系某些部位出现了α-螺旋结构；到13 ns时候，体系则形成比较稳定的α-螺旋结构。多肽的解折叠过程从多肽螺旋构象开始。在1 ps的非绝热动力学过程中，偶氮苯完成了从反式到顺式的异构化反应，但此时多肽的构象并没有发生明显变化，仍然处于螺旋结构。大约过了3 ns，多肽的解折叠过程开始发生；到13 ns时，大部分α-螺旋结构已经被解开，体系变成无规卷曲的构象。不同于折叠过程，多肽解折叠过程是一个热力学上不利的过程，相关动力学模拟工作未见报道。他们首次模拟了多肽的解折叠过程，发现多肽在解折叠过程中仍然反复出现解折叠-折叠过程。

图1　多肽折叠(上)和解折叠(下)过程的动力学轨迹(上到下：碳到氮端)

他们的动力学模拟也发现，去掉偶氮苯以后，多肽的二级结构在相同时间尺度内没有任何折叠和去折叠趋势，证实了偶氮苯和多肽体系之间的相互作用加速了多肽的折叠和去折叠过程。进一步分析发现此相互作用也改变了偶氮苯的光异构化机理(见文章正文)。该理论研究对偶氮苯光异构化诱导的多肽折叠及解折叠过程给出了新的机理洞察，为下一阶段的实验和理论研究提供了重要的理论参考。发展的多尺度动力学模拟方法为研究蛋白体系中光诱导的构象变化奠定了理论基础。

References

(1)Yu,Y.;Nakano,M.;Ikeda,T.Nature 2003,425,145.doi: 10.1038/425145a

(2)Banerjee,I.A.;Yu,L.;Matsui,H.J.Am.Chem.Soc.2003,125, 9542.doi:10.1021/ja0344011

(3)Beharry,A.;Woolley,G.Chem.Soc.Rev.2011,40,4422.doi: 10.1039/c1cs15023e

(4)Dhammika Bandara,H.;Burdette,S.Chem.Soc.Rev.2012,41, 1809.doi:10.1039/C1CS15179G

(5)Korbus,M.;Balasubramanian,G.;Müller-Plathe,F.;Kolmar, H.;Meyer-Almes,F.J.Biol.Chem.2014,395,401.doi: 10.1515/hsz-2013-0246

(6)Xia,S.H.;Cui,G.L.;Fang,W.H.;Thiel,W.Angew.Chem.Int. Ed.2016,55,2067.doi:10.1002/anie.201509622

10.3866/PKU.WHXB201603091