海洋来源氧杂蒽酮类化合物的生物活性研究进展

李姗姗陈睿轩王伟毅陈建明（.福建农林大学 食品科学学院，福建福州350000；.国家海洋局第三海洋研究所、国家海洋局海洋生物遗传资源重点实验室，福建厦门36005）

海洋来源氧杂蒽酮类化合物的生物活性研究进展

李姗姗1陈睿轩2王伟毅2陈建明2（1.福建农林大学 食品科学学院，福建福州350000；2.国家海洋局第三海洋研究所、国家海洋局海洋生物遗传资源重点实验室，福建厦门361005）

由于海洋生物的多样性和特殊性为人类提供了许多结构新颖、具有生物活性的化合物，从海洋中寻找天然活性物质的研究已然成为一大热点。据现代药理学研究表明，氧杂蒽酮类化合物及其衍生物作为近代天然产物中的一类重要活性成分，具有调节机体免疫功能、降血压、抗炎、抗菌、抗氧化和抗肿瘤等生物活性。本文通过查阅大量文献资料，对近年来从海洋中天然提取的氧杂蒽酮类化合物的生物活性进行归类，以有利于该类化合物的研究与应用。

氧杂蒽酮；生物活性；研究进展。

覆盖地球表面的70%以上的海洋，不仅矿产资源丰富，而且有各种各样的海洋生物。国际海洋生物普查（CoML）宣称，海洋微生物数量约达一千万，远远超过世界各地的植物和动物的总和。然而，到目前为止，大约有5000种海洋微生物被正式命名和描述［1］。氧杂蒽酮类化合物是一类重要的天然有机化合物，广泛存在于生物有机体内。但近年来，随着海洋药物研究的不断深入，人们相继发现了许多结构新颖、生物活性显著的海洋氧杂蒽酮类化合物，为新药研究提供了重要的先导化合物。海洋氧杂蒽酮类化合物的研究已然成为人们关注的热点。本文按照生物来源分类对近几年海洋氧杂蒽酮类化合物的研究进展加以概述［2］［3］。

图1　.氧杂蒽酮骨架

1　氧杂蒽酮类化合物的海洋来源

1.1海洋真菌

1.1.1曲霉菌属吴等［4］从海洋软体动物和藻类中分离得到300株真菌，并筛选出具有显著生物活性的真菌。新化合物asperxanthone连同其他化合物都是从曲霉菌属（MF～93）分离得到的。尽管asperxanthone抑制烟草花叶病毒的活性最强（抑制率：62.9%），但却低于甲醇提取物的活性（抑制率，81.2%）［5］［6］。李等［7］从海洋中的石海绵属分离的曲霉真菌中通过生物活性导向分离得到了两种氧杂蒽酮类化合物：sterigmatocystin和dihydrosterigmatocystin。实验证明：sterigmatocystin对所有的细胞均表现出细胞毒性，IC50在1.22～4.61ug/mL之间。Trisuwan等［8］报道，两个新的氢化的氧杂蒽酮衍生物，aspergillusones A和B连同其他已知的化合物都是从曲霉菌属（PSU～F154）的发酵液中分离得到的。并在DPPH测定中显示出抗氧化的活性。孙等［9］从海藻真菌中发现了具有生物活性的化合物，从海洋红藻扇形叉枝藻中分得内生真菌温特曲霉，并从其发酵液中分离得到三种新的氧杂蒽酮衍生物：yicathin A，yicathin B，and yicathin C。琼脂扩散试验表明：yicathin B对大肠杆菌有活性（抑制直径9 mm）。yicathin C对大肠杆菌（12mm）、金黄色葡萄球菌（7.5mm）和黄瓜炭疽病菌（11mm）有活性。除此之外，这三种氧杂蒽酮衍生物对卤虫的IC50分别是0.20，0.22和0.30 umol/mL。

1.1.2青霉菌属青霉菌属可以产生丰富的次级代谢物。据报道，许多氧杂蒽酮类化合物都是从青霉菌属中分离得到的。邵等［10］［11］［12］从中国南海采集到的红树植物老鼠簕分得红树林内生真菌青霉，并从发酵液中分离得到了两种新的氧杂蒽酮，8～（methoxycarbonyl）～1～hydroxy～9～oxo～9H～xanthene～3～carboxylic acid和dimethyl 8～methoxy～9～oxo～9H～xanthene～1，6～dicarboxylate和已知的氧杂蒽酮类化合物 methyl 8～hydroxy～6～methyl～9～oxo～9H～xanthene～1～carboxylate。有趣的是，含有氧杂蒽酮的粗提物和初级馏分对KB和KBv200有明显的细胞毒活性，IC50分别为1.5和2.5ug/mL，然而与分离的有活性的化合物无关（顺铂作为阳性对照对KB和KBv200的IC50分别为0.56和0.78ug/ml）。此外，抗真菌活性测定表明，氧杂蒽酮dimethyl 8～methoxy～9～oxo～9H～xanthene～1，6～dicarboxylate对尖孢镰刀菌的最小抑菌浓度（MIC）为12.5μg/mL。近几年，khanthong等人从海扇分得橘青梅真菌中分离得到三种氧杂蒽酮衍生物：sydowinin A，pinselin和conioxanthone A。这三种化合物在200ug/ml的浓度下对膏样小孢子菌的抗真菌活性不活跃。

1.1.3单格孢属从西班牙的特纳利夫岛采集到的未经确认的绿藻中分得海洋真菌海藻寄生菌经过固体发酵后研究其次级代谢物。通过真空液相色谱（VLC）和高效液相色谱（HPLC）的分离得到两种新型化合物（dimericchromanones）：monodictyochromone A和monodictyochromone B，这两种化合物含有氧杂蒽酮结构。因此其对癌症有潜在的预防作用，并对细胞色素的IC50分别为5.3和7.5um。此外，monodictyochromone A对芳香酶的抑制率略低于monodictyochromone B，IC分别为16.5 和24.4um［13］［14］。krick等［15］从同一种真菌的粗提物中分离得到了四种氧杂蒽酮类化合物的单体，monodictysin A～C和monodictyxanthone。这些化合物在随后一系列的相关生物体外以及体内测试中发现对癌细胞有抑制作用［11］。

1.1.4翘孢霉属。Malmstrøm等［6］［16］［17］从海洋真菌E.variecolor M75～2中分离得到shamixanthone，tajixanthone hydrate和varixanthone。varixanthone在1ug/ml的浓度下对三类肿瘤细胞（P388，小鼠淋巴瘤；A549，人类肺癌；and HT29，人类结肠癌）没有细胞毒活性。抗菌试验显示：分别对大肠杆菌，芽孢杆菌，变形杆菌和金黄色葡萄球菌有活性，MIC均在12.5ug/ml以下，但粪肠球菌的MIC为50ug/ml。

1.1.5拟青霉属我们从海洋红树林真菌中不断寻找有抗肿瘤活性的次级代谢物。温等［18］［19］从台湾海峡采集的红树林中分得腐生真菌Tree 1～7，其发酵产物表现出良好的细胞毒性。从其发酵产物的甲醇浸提物中分离得到一种新的氧杂蒽酮类化合物：paeciloxanthone。Paeciloxanthone对hepG2有体外细胞毒活性（IC50=1.08ug/ml），乙酰胆碱酯酶有抑制活性（IC50= 2.25ug/ml），并对月状弯孢菌，大肠杆菌和白色念珠菌有抗菌活性，抑菌圈分别为6，12和10mm。

1.1.6毛壳菌属Pontius等［14，15］从海洋真菌Chaetomium sp.中分离得到了新的天然产物：chaetoxanthones A，B和C。chaetoxanthones A和B是在天然产物中少见的二氧六环/四氢吡喃取代的氧杂蒽酮类化合物，chaetoxanthone B还是被四氢吡喃取代的含氯的氧杂蒽酮类化合物。Chaetoxanthones A，B和C进行了一系列的抗原生动物和细胞毒活性的体外生物测定。ChaetoxanthoneB对恶性疟原虫的选择性抗原生动物活性表现为IC50值为0.5ug/ml（参考药物氯喹，IC50=0.08ug/ml），但对L6～cells （IC50＞90 ug/ml）和35 tumor cell lines（IC50＞10 μg mL-1）没有细胞毒活性。chaetoxanthone C对美洲锥虫病的病原体美洲锥虫的IC50为1.5ug/ml（参考药物苄硝唑，IC50=0.3ug/ml），对L6～cells的细胞毒活性不强（IC50=46.7ug/ml）。

1.1.7沃德霉属Abdel～Lateff等［6］［19］从波罗的海收集到的浒苔属绿藻中分得海洋真菌Wardomycesanomalus，并从其培养液中分离得到两种新的氧杂蒽酮类衍生物：

2，3，6，8～tetrahydroxy～1～methylxanthone和2，3，4，6，8～pentahydroxy～1～methylxanthone，除此之外还有已知的氧杂蒽酮类化合物：3，6，8～trihydroxy～1～methylxanthone。实验证明，

2，3，6，8～tetrahydroxy～1～methylxanthone除了有抑制亚麻酸的过氧化反应（17.0%，7.4 μg mL-1）之外，还有显著的DPPH自由基清除效果（94.7%，25.0 μg mL-1）。此外，粗提物，2，3，6，8～tetrahydroxy～1～methylxanthone和3，6，8～trihydroxy～1～methylxanthone对酪氨酸激酶TK p56lck有抑制作用，但通过琼脂扩散试验显示，这三种化合物都只是有较低的抗菌活性［19］。

2　结语

氧杂蒽酮是一类有生物学和药理学活性的次级代谢产物，一般来自于高等植物和真菌。作为海洋天然产物却不常提到。直到最近几年，才将注意力集中到海洋来源的具有特异结构和生物学活性的次级代谢产物上。出于这个原因海洋来源的真菌已成为海洋天然产物的潜在来源。同陆地生物相比，海洋来源的真菌也可以产生氧杂蒽酮类化合物。尽管许多常见的氧杂蒽酮类化合物已从来自海洋和陆地的真菌中分离出来，但一些复杂结构的氧杂蒽酮却仅来自于海洋真菌和放线菌。

因此，海洋来源氧杂蒽酮类化合物的生物学和药理学活性的这种化学多样性使这一领域的研究更具挑战性。此外，这类化合物还可以为新药物的研发提供核心支架。随着人类对海洋微生物及其生物活性物质认识和研究的深入，以及现代生物技术的应用，海洋微生物活性物质的研究和开发必将获得更大的发展，为人类做出更大的贡献。

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