吉非替尼在荷瘤裸小鼠体内的时辰药动学及其机制

王 乐，刘长姣，李明春（1.青岛大学药学院药理学系，山东青岛 6601；.大连医科大学药学院，辽宁大连 116000；.中国人民解放军第401医院药剂科，山东青岛 66071）

吉非替尼在荷瘤裸小鼠体内的时辰药动学及其机制

王 乐1，3，刘长姣2，李明春3
（1.青岛大学药学院药理学系，山东青岛 266021；2.大连医科大学药学院，辽宁大连 116000；3.中国人民解放军第401医院药剂科，山东青岛 266071）

目的 探讨吉非替尼在荷瘤裸小鼠体内的时辰药动学特点及可能的机制。方法 将雌性裸鼠于12 h明暗周期中适应性饲养2周后，于右腋皮下接种HCC827细胞，制备荷瘤裸鼠模型。2周后将造模成功的裸鼠随机分为2组，分别在8：00或20：00 ig给予吉非替尼1 mg·kg-1，给药后选取10个时间点取血，检测血药浓度，应用WinNonlin 6.3计算药动学参数。将造模后未给药的裸鼠于8：00，12：00，16：00，20：00，24：00及次日4：00处死取肝组织，用实时荧光定量PCR技术检测细胞色素P-4503a11（Cyp3a11）与Cyp3a13基因的mRNA水平，以及调控其诱导表达的核受体孕烷X受体（PXR）和组成型雄甾烷受体（CAR）mRNA水平。结果 荷瘤裸鼠8：00给药组的药时曲线下面积（AUC）和平均滞留时间（MRT）均高于20：00给药组（P＜0.05）；8：00给药组的清除率（Clz/F）低于20：00给药组（P＜0.05）。荷瘤裸鼠Cyp3a11与Cyp3a13 mRNA水平在20：00表达最高；PXR与CAR mRNA水平的变化与Cyp3a11和Cyp3a13 mRNA基本一致。结论吉非替尼在荷瘤裸鼠体内的药动学过程具有一定的昼夜节律，可能与CYP3A及调控基因的时辰性表达有关。

吉非替尼；时辰药动学；昼夜节律；核受体；细胞色素P-450酶；基因转录

昼夜节律是生命活动以24 h为周期的波动，并依赖于生物钟基因节律性的表达及对下游信号分子的活化，是时辰药理学研究中不可或缺的一部分［1］。……