正常卵巢储备人群中卵巢高反应预测因素的分析*

杜娟刘丽赵亚琼俞喜凤

正常卵巢储备人群中卵巢高反应预测因素的分析*

杜娟①刘丽①赵亚琼①俞喜凤①

目的：探讨预测正常卵巢储备人群卵巢高反应的临床指标。方法：对2014年3月-2015年12月本中心行体外受精-胚胎移植（invitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）黄体期短效长方案的151例正常卵巢储备的患者进行回顾性分析，其中高反应组49例，正常反应组102例，对其促排卵临床指标及妊娠结局进行对比研究。结果：与正常反应组相比，高反应组具有较低水平体重指数（BMI）、较高水平窦卵泡数（AFC）、较高水平降调后黄体生成素（LH）、较低水平基础卵泡刺激素/基础黄体生成素（bFSH/bLH）比值、较低水平降调后FSH/LH比值，且差异均有统计学意义（P<0.05）；将卵巢高反应的预测指标进行Logistic回归分析，只有bFSH/bLH进入方程；高反应组获卵数、卵裂数及优胚数较高，差异均有统计学意义（P<0.05），而卵裂率、优胚率、种植率及临床妊娠率比较差异均无统计学意义（P>0.05）；高反应组中重度卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生率增高，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：bFSH/bLH为正常卵巢储备人群卵巢高反应的保护因素，卵巢高反应不影响妊娠结局，但会增加中重度OHSS的发生率。

体外受精-胚胎移植； 卵巢高反应； 基础卵泡刺激素/基础黄体生成素

First-author’s address：Yinchuan Women and Children Health Care Hospital Reproductive Medicine Centre，Yinchuan 750001，China

体外受精-胚胎移植（invitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）获得成功妊娠结局的先决条件是通过控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）获取适量的优质卵子。而对于年轻的卵巢储备功能正常的患者常会出现卵巢对外源性促性腺激素（gonadotrophin，Gn）的高反应状态，使卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的发生率增加，给患者的身心带来了危害。在进行促排卵前对患者卵巢反应性进行预测显得尤为重要，本文对本中心行IVF-ET的患者进行回顾性分析，旨在找出预测正常卵巢储备人群卵巢高反应的有效指标。

1　资料与方法

1.1一般资料 选取2014年3月-2015年12月在本院生殖中心行第一周期黄体期短效长方案的IVF-ET患者共151例。入选标准：包括输卵管及男方因素，排除多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）及其他内分泌疾病（高泌乳素血症及甲亢），所有入选患者年龄<35岁，基础卵泡刺激素（bFSH）<10 IU/L；根据《现代辅助生育技术》中卵巢反应性的分级方法[1]，将患者分为两组：获卵数5～14个者分为卵巢正常反应组（102例），获卵数≥15个者为卵巢高反应组（49例），两组患者的年龄、不孕年限等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。该项研究已经伦理学委员会批准，患者知情同意。

1.2促排卵方案 黄体期短效长方案：于前一月经周期排卵后1周开始皮下注射短效达菲林（0.1 mg/支）0.1 mg，连用14 d垂体降调达标后启用Gn进行促排卵，阴道超声监测卵泡生长情况，待有在3个或3个以上优势卵泡达18 mm时，当晚肌肉注射人绒毛膜促性腺激素（5000 IU/支）5000 IU，36 h后阴道超声引导下行取卵术，胚胎培养72 h，移植2枚优质胚胎，有发生OHSS风险者行全胚冷冻。移植后14 d测血hCG，阳性为生化妊娠，移植后28 d行阴道超声检查，显示宫内孕囊并有原始心管搏动即为临床妊娠。

1.3标本采集 分别于月经第2天抽取外周肘静脉血测定基础性激素水平，降调后14 d测定FSH、LH及E2水平，hCG日测定E2水平。

1.4测定方法 性激素采用全自动化学发光免疫分析仪测定。

1.5统计学处理 采用SPSS 19.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料用率表示，比较采用x2检验，影响因素分析采用非条件Logistic回归，以P<0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者一般资料的比较 两组患者的年龄、不孕年限、病因构成及基础性激素比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。高反应组与正常反应组相比，具有较高水平AFC，较低水平BMI及bFSH/bLH，且差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

表1　两组患者一般资料的比较

续表1

2.2两组患者促排卵指标及妊娠结局的比较 与正常反应组相比，高反应组降调后LH水平较高，降调后FSH/LH水平较低，差异均有统计学意义（P<0.05）；hCG注射日E2水平较高，获卵数、卵裂数及优胚数较高，Gn用量较低，差异均有统计学意义（P<0.05）；高反应组卵裂率、优胚率、种植率及临床妊娠率与正常反应组比较差异均无统计学意义（P<0.05），中重度OHSS发生率增加，差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3预测卵巢高反应的Logistic回归模型 将BMI、AFC、bFSH/bLH、降调后LH及降调后FSH/LH进行Logistic回归分析，只有bFSH/bLH进入方程，bFSH/bLH为卵巢高反应的保护因素（B=-1.019，P<0.01）。

表2　两组患者促排卵指标及妊娠结局的比较

续表2

续表2

3　讨论

卵巢高反应是指控制性超排卵时卵巢对外源性促性腺激素反应过度敏感，严重时可引起卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）发生，因此促排卵前对卵巢反应性进行有效预测，以制定最优化的促排卵方案尤为重要。卵巢储备功能是指卵巢产生卵子数量及质量的潜能，临床上常用评估卵巢储备功能的指标来预测卵巢反应性，如窦卵泡数（AFC）、基础卵泡刺激素（bFSH）、抗苗勒管激素（AMH）等[2-4]。AFC是成熟卵泡的前体，能反映出原始卵泡的库存，相关研究表明AFC是评估卵巢功能最佳的指标[5]，且预测卵巢反应性的价值高于其他指标[6]，本文也得出结果高反应组较正常反应组AFC水平较高，分别为（17.61±5.88）个及（15.70±5.00）个。FSH是由腺垂体促性腺激素细胞分泌的糖蛋白激素[7]，对卵泡的募集及发育成熟起着至关重要的作用，bFSH受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控及抑制素的负反馈作用，随着年龄的增长卵巢储备功能下降，bFSH水平上升，bFSH常被看作预测卵巢反应性的有效指标[8]，然而本文未发现高反应组与正常反应组之间bFSH有统计学差异，推测与本文纳入对象均为年轻且卵巢储备功能正常的患者有关。相关研究表明bFSH/bLH比值能够准确评估年轻患者卵巢储备功能及有效预测卵巢反应性[9-11]，在卵巢储备功能下降的早期，卵巢抑制素分泌下降，对FSH抑制减弱，使FSH在LH上升前即有轻度升高，导致bFSH/bLH升高，本文也得出结果高反应组具有较低水平bFSH/bLH比值。本文发现高反应组具有较低水平BMI，与现有报道一致[12]，提示对于卵巢储备功能正常的低体重指数患者，应适当减少Gn启动剂量，预防卵巢高反应的发生。

LH也为腺垂体促性腺激素细胞分泌的糖蛋白激素[13]，在卵泡发育的各个阶段均起着至关重要的作用，在卵泡期刺激卵泡膜细胞合成雄激素，为雌激素合成提供底物；排卵前促使卵母细胞最终成熟及排卵；在黄体期维持黄体功能，促进孕激素、雌激素和抑制素的合成和分泌。相关研究表明高反应组基础LH及降调后LH水平较高[14-15]，本文也得出高反应组降调后LH水平较高的结果，推测促排过程中LH水平升高使卵巢源性雄激素增加而增加卵巢高反应的发生率。本文发现高反应组降调后FSH/LH比值较低，提示降调后FSH/LH比值可预测卵巢反应性，姚春玲等[16]发现降调后FSH/LH比值越高获卵数及成熟卵泡数越低，毛薇等[17]发现降调后FSH/LH比值与获卵数、2PN数及优胚数呈负相关，降调后FSH及LH不再受下丘脑-垂体-卵巢轴的调控，此时的激素水平更能反应卵巢功能，故降调后FSH/LH比值成为预测卵巢反应性的有效指标。何于夏等[18]研究表明血清AMH、AFC、bFSH 及bFSH/bLH均与获卵数有相关性，但只有AFC进入预测卵巢高反应的Logistic回归模型，提示AFC为预测卵巢高反应最好的单一指标，而本文同时纳入BMI、AFC、bFSH/bLH、降调后LH及降调后FSH/LH进行Logistic回归分析，只有bFSH/bLH进入方程，bFSH/bLH为卵巢高反应保护因素，提示bFSH/bLH为卵巢正常储备人群预测卵巢高反应的最好单一指标。

大多数研究表明卵巢高反应不影响妊娠结局[14-15，19]，但也有研究表明卵巢高反应时，体内过高水平雌激素可降低子宫内膜容受性及有溶黄体作用，可降低临床妊娠率[20-21]，本文发现高反应组及正常反应组间卵裂率、优胚率、种植率及临床妊娠率差异无统计学意义（P>0.05），提示卵巢高反应并不影响妊娠结局。本文发现高反应组中重度OHSS发生率明显高于正常反应组，分别为28.60% 和7.80%，提示卵巢高反应组并没有因为获卵数及优胚数的增高而提高妊娠率，反而增加了中重度OHSS发生率，给患者身心带来了严重损害。

体外受精-胚胎移植（invitro fertilizationembryo transfer，IVF-ET）在解决人类不孕症的同时，也带来了卵巢高反应引起的OHSS并发症的问题，寻找简单、易行且廉价的预测卵巢反应性的临床指标是生殖医生亟待解决的问题，今后还需要多中心大样本的研究来明确卵巢反应性预测指标。

[1]黄荷凤.现代辅助生殖技术[M].北京：人民军医出版社，2003：143.

[2]陈婕，谈勇.控制性超促排卵周期中卵巢反应性的独立预测因子及其效益[J].实用医学杂志，2015，31（8）：1358-1360.

[3]王俊霞，孙海翔，王汾，等.年龄、基础卵泡刺激素及窦卵泡数预测卵巢反应性的价值[J].生殖医学杂志，2010，19 （6）：490-493.

[4] Broer S L，van Disseldorp J，Broeze K A，et al.Added value of ovarian reserve testing on patient characteristics in the prediction of ovarian response and ongoing pregnancy：an individual patient data approach[J].Hum Reprod Update，2013，19（1）：26-36.

[5]张秀萍，龙志晶.抗苗勒管激素及窦卵泡数对卵巢储备功能的预测评价[J].中国优生与遗传杂志，2015，23（7）：116-117.

[6]徐红妹，欧阳能勇，袁萍，等.卵巢储备指标对卵巢低反应及临床妊娠的预测价值[J].中山大学学报，2015，36（6）：912-920.

[7]杨冬梓.卵泡刺激素/黄体生成素比值变化的临床意义[J].生殖医学杂志，2010，19（1）：9-12.

[8]张晓莉，姚元庆，彭红梅，等.基础卵泡刺激素水平对IVF/ ICSI-ET 超排卵周期卵巢反应的预测价值[J].现代生物医学进展，2014，14（4）：643-645.

[9]王丹瑾，马成斌，糜茵，等.基础FSH/LH在预测年轻不孕女性卵巢储备功能及自然周期排卵率中的价值[J].检验医学与临床，2016，13（1）：124-126.

[10]莫凤媚，丘映，路天祥.应用ROC曲线评估常用指标对卵巢储备功能的预测价值[J].中国妇幼保健，2015，30（26）：4499-4502.

[11]杨冬梓，何钻玉.卵泡刺激素/黄体生成素比值与卵巢反应性的关系[J].生殖医学杂志，2012，21（2）：133-136.

[12]龙志晶，张秀萍，武学清.年龄及体重指数对卵巢过度刺激综合征的影响[J].实用医技杂志，2015，22（4）：355-356.

[13]帅振虹，连方.补充黄体生成素对控制性超促排卵过程中卵巢慢反应患者临床结局的影响[J].现代妇产科进展，2014，23（9）：716-718.

[14]郭悦，杨菁，蔡晶，等.卵巢高反应多因素预测模型的建立及对辅助生殖技术治疗结局的影响[J].武汉大学学报，2013，34（5）：751-754.

[15]李怡梅，丘映.控制性超排卵治疗中卵巢高反应影响因素分析[J].生殖与避孕，2010，30（8）：533-538.

[16]姚春玲，韦继红，唐永梅，等.降调节后血清E2和FSH/LH比值预测卵巢反应性及助孕结局的探讨[J].中国优生与遗传杂志，2013，21（8）：126-128.

[17]毛薇，王玮.垂体降调节后血清FSH/LH比值与体外受精-胚胎移植患者助孕结局的关系[D].石家庄：河北医科大学，2014：4-77.

[18]何于夏，夏容，陈薪，等.在体外受精-胚胎移植中应用多项卵巢储备功能评估指标预测卵巢反应性[J].南方医科大学学报，2013，33（2）：216-220.

[19] Wu C H，Kuo T C，Wu H H，et al.High serum estradiol levels are not detrimental to in vitro fertilization outcome[J].Taiwan J Obstet Gynecol，2007，46（1）：54-59.

[20] Yu N，Yang J，Yin T.Extracts from a traditional Chinese herbal remedy（Zhuyun recipe） improve endometrial receptivity in mice with embryonic implantation dysfunction and ovulation stimulation[J].J Ethnopharmacol，2011，137（1）：389-395.

[21]唐雪原，王卓然，关源源，等.体外受精中超生理水平的雌激素对卵子和胚胎的影响[J].医学综述，2014，20（10）：1738-1741.

Analysis of Predictor of Ovarian Hyperresponse in Normal Ovarian Reserve People

DU Juan，LIU Li，ZHAO Ya-qiong，et al.

Medical Innovation of China，2016，13（23）：035-038

Objective：To discuss the clinical indicators for predict ovarian hyperresponse in normal ovarian reserve group.Method：The 151 normal ovarian reserve patients under IVF/ICSI with long protocol in our center from March 2014 to December 2015 were analyzed，the patients were divided into ovarian hyperresponse group （49 cases） and normal ovarian response group （102 cases）.The stimulate ovulation clinical indicators and pregnancy outcome were compared.Result：BMI，the bFSH/bLH ratio，the FSH/LH ratio of down-regulation were lower in ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group.AFC and LH of down-regulation were higher in ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group（P<0.05）.With Logistic regression analysis to predictor of ovarian hyperresponse，only bFSH/bLH ratio entered the regression equation.The retrieved oocyte number，cleavage number and good quality embryos number were higher in ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group（P<0.05）.The cleavage rate， good quality embryos rate，implantation rate and clinical pregnancy rate between ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group was no statistical significancer differences（P>0.05）.Incidence of moderate and severe OHSS was were higher in ovarian hyperresponse group than normal ovarian response group（P<0.05）.Conclusion：bFSH/bLH is a motivator of ovarian hyperresponse in normal ovarian reserve group， does not affect pregnancy outcome，but increase incidence of moderate and severe OHSS.

Invitro fertilization-embryotransfer； Ovarian hyperresponse； bFSH/bLH

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.23.010

宁夏自然科学基金资助项目（NZ14251）

①宁夏银川市妇幼保健院生殖医学中心 宁夏 银川750001

杜娟

2016-03-22） （本文编辑：蔡元元）