中西医结合治疗难治性特发性血小板减少性紫癜临床疗效观察

万芳杨俊艳王琳成玉洁

中西医结合治疗难治性特发性血小板减少性紫癜临床疗效观察

万芳①杨俊艳①王琳①成玉洁①

目的：观察中西医结合治疗难治性血小板减少性紫癜（RITP）的临床疗效。方法：50例RITP患者随机分为治疗组25例和对照组25例。治疗组应用补脾养肝消癜汤，1剂/d，水煎服，联合小剂量强的松20～30 mg/d，激素逐渐减量；对照组用泼尼松1～2 mg/（kg·d），效果不佳者，加用免疫抑制剂（硫唑嘌呤、达那唑）；两组疗程均为90 d，观察疗效。结果：治疗组总有效率为84.00%，对照组为68.00%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。在出血症状的控制方面及出血停止后发生再次出血的时间方面，治疗组均优于照组（P<0.05）。治疗后1、2、3个月，治疗组血小板计数改善情况均优于对照组（P<0.05）。治疗组未发生明显不良反应，对照组伴发不同程度的高血压3例、高血糖2例、应激性溃疡1例，不良反应发生率24.00%。结论：补脾养肝消癜汤联合小剂量激素治疗难治性血小板减少性紫癜，疗效肯定，且治疗过程中无明显不良反应，值得临床进一步推广应用。

难治性血小板减少性紫癜； 中西医结合

【Keys words】 Refractory idiopathic thrombocytopenic purpura； Combination of traditional Chinese medicine with western medicine

First-author’s address：The First People’s Hospital of Baiyin，Baiyin 730900，China

特 发 性血 小 板 减 少 性 紫 癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是临床上最常见的出血性疾病，主要因免疫异常导致血小板破坏增多。目前ITP的治疗首选糖皮质激素，约2/3的患者可获得长期反应。激素治疗无效者二线治疗可选择脾切除，其持续完全反应率和部分反应率分别为60% 和12%，但仍有约20%病例复发[1]。对于应用糖皮质激素和脾切除治疗无效的TTP患者诊断为难治性ITP（RITP），占ITP患者的11%～35%[2]。迄今关于慢性难治性ITP尚无新的统一的诊断标准。既往的标准是糖皮质激素治疗无效和脾切除无效，最近ICIS专家共识为：（1）持续和严重的血小板计数减少（≤20×109/L）；（2）需要持续地治疗以提高和稳定血小板计数，尽管患者有或无治疗反应；（3）如已行脾切除，显示无效。对于难治性ITP治疗西医多给予大剂量丙种免疫球蛋白和免疫抑制剂，如硫唑嘌呤、环磷酰胺，或者联合化疗等，近年来CD20单克隆抗体美罗华（Rimximab）治疗难治性ITP取得一定疗效疗效[3-5]。临床治疗方法较多，从另一方面也说明了上述疗效的不确定性。虽然脾切除是目前糖皮质激素治疗无效或糖皮质激素治疗后复发的标准的最有效的二线治疗。由于本院地处西北，经济欠发达，加之患者治疗观念相对保守，大多数患者不愿接受脾切除。故根据当地特殊情况，笔者将两个正规疗程激素治疗无效或需要较高剂量激素维持的患者也纳入RITP的诊断。中医药在我国有着悠久的历史，中医药在血液病方面的治疗及研究报道逐年在增加，且有着较好的治疗效果。中医药治疗血小板减少的报道较多。为了进一步探索中医药在血液系统方面疾病的作用，本院血液科与中医科联合自2011年1月至今采用中西医结合、辨证施治的原则，用补脾养肝消癜汤联合小剂量激素治疗难治性血小板减少性紫癜（RITP），取得了一定的效果。现报告如下。

1　资料与方法

1.1一般资料 50例患者均经血象、网织红细胞计数、血小板相关抗体、T细胞亚群、骨髓穿刺检查，以张之南主编《血液病诊断及疗效标准》为诊断标准[5]，均诊断为难治性血小板减少性紫癜（RITP）。将患者随机分为两组：治疗组25例，其中男11例，女14例，年龄24～80岁，平均（5.51±7.20）岁。对照组25例，其中男12例，女13例，年龄22～75岁，平均（33.50±6.52）岁。两组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1治疗组 治疗组患者给予补脾养肝消癜汤，1剂/d，水煎服，药物组成以黄芪、仙鹤草、白术、熟地、玄参、阿胶、当归、旱莲草、甘草、藕节炭、地榆炭为主方，女性使用时党参、生地用量30 g/L以上；对于面色苍白、舌质淡，方中加赤石脂；对于有牙龈、鼻腔出血者，方中酌加白茅根炭、茜草炭；兼有热急者，着重加用生地或酌加丹皮、白芍；舌质暗紫或兼有其它淤血症者，酌加丹皮；有胃肠道出血或大便潜血阳性者，酌加伏龙肝煎汤代水煎药或加炮姜炭；脉象数急、面色胱白者，酌加补骨脂、生地；失眠甚者，酌加夜交藤、合欢皮，以助安神。在服用中药的同时联合小剂量泼尼松20～30 mg/d；

1.2.2对照组 对照组给予泼尼松1～2 mg/（kg·d），效果不佳者，加用免疫抑制剂：硫唑嘌呤1～2 mg/（kg·d）或达那唑400～800 mg/d或长春新碱0.02 mg/（kg·w）。

1.2.3其他治疗 对于两组患者血小板计数低于10×109/L者适当输注血小板，同时予以预防感染、出血等支持疗法。上述疗程均在3个月以上。

1.3观察指标 （1）主要临床症状：紫斑、出血、发热、失眠、头晕、耳鸣、烦渴、心悸、腹痛、大便情况等；（2）相关症状：体温、脉搏、呼吸、出血点、肝脾、舌质、脉象等；（3）治疗过程中每3天查血常规一次，每10～15天查肝肾功、血糖一次，每个月统计一次血小板计数。（4）治疗后不良反应。

1.4疗效判定标准 按张之南主编《血液病诊断及疗效标准》为疗效判断标准[6]。（1）显效：出血症状消失，血小板计数恢复正常，持续3个月以上，随访2年以上未复发。（2）良效：血小板计数升至50×109/L或较原来水平上升30×109/L以上，无或基本无出血症状，持续2个月以上。（3）进步：血小板计数有所上升，出血症状改善，持续2周以上。（4）无效：血小板计数、出血症状无改善或恶化。总有效率=（显效+良效+进步）/总例数×100%。

1.5统计学处理 采用SPSS 11.0统计学软件进行数据分析，计量资料以（±s）表示，比较采用t检验，计数资料的比较采用x2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者疗效比较 两组患者显效率比较差异无统计学意义（P>0.05），但两组患者的总有效率比较差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组患者临床出血症状改善情况 在出血症状的控制方面及出血停止后发生再次出血的时间方面，治疗组均优于照组（P<0.05），治疗组有一些患者出血停止后未再发生出血，见表2。

表1　两组患者疗效比较

表2　两组患者临床出血症状改善情况

2.3两组患者治疗前后血小板计数比较 两组患者治疗前血小板计数比较差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后1、2、3个月血小板计数增长，治疗组明显优于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

表3　两组患者治疗前后血小板计数比较（±s） ×l09/L

表3　两组患者治疗前后血小板计数比较（±s） ×l09/L

治疗后3个月治疗组（n=25）15.50±6.0558.67±10.0550.607±7.0246.20±8.05对照组（n=25）14.85±5.0248.76±11.25 37.36±8.1333.12±6.12 P值　>0.05　<0.05　<0.05　<0.05组别　治疗前　治疗后1个月治疗后2个月

2.4两组患者不良反应比较 治疗组未出现明显不良反应，而对照组伴发不同程度的高血压3例、高血糖2例、应激性溃疡1例，不良反应发生率24.00%。

3　讨论

特 发 性血 小 板 减 少 性 紫 癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是血液系统常见的出血性疾病，多数患者特别是成人ITP患者通常呈缓慢发病，常规应用糖皮质激素和脾脏切除术可使70%以上的ITP患者血小板数量稳定在安全水平，约30%患者使用这些措施无效，这部分患者即属于难治性特发性血小板减少性紫癜（RITP）范围[7]。RITP具有效果差、易反复等特征，治疗非常棘手。寻求治疗RITP的有效方法一直是国内外学者关注的热点。近年来大剂量丙球冲击治疗、血浆置换、抗CD20单抗、TPO等新疗法不断出现[8]，但均存在治疗的局限性，文献报道大剂量丙球缓解率约为85%，但疗效持续时间短，且治疗费用昂贵；免疫抑制剂缓解率低，同时有并发感染、骨髓抑制和继发肿瘤等严重副作用。美罗华治疗ITP的长期缓解率只有20%～30%[9]。由于上述治疗疗效差异很大，治疗周期较长且存在复发的风险，同时部分药物如美罗华、TPO、静脉丙球价格昂贵，使相关的治疗费用上扬，也限制了临床应用。此时很多患者多来寻求中医药进行治疗。联合中医药治疗的目标是在最小治疗相关风险下，使RITP患者外周血小板计数维持在安全水平（>30×109/L），并且改善临床症状，提高患者生活质量，而并非将血小板计数升至正常。大量临床报道证实中西医结合治疗RITP较单用西医治疗明显增加疗效，减轻副作用，维持时间长，减少因激素减量或停用引起的症状反弹等特点。

祖国医学认为血小板减少性紫癜属于中医“血证”“紫斑”“葡萄疫”“虚劳”等范畴[10]。病在肝、脾、肾。多因调护不当、感受热邪或脾胃受损，造成热邪内郁、热迫血妄行以及脾虚失摄所致。脾胃虚弱，不仅气血生化不足、且摄血功能亦随之减弱。若气虚不能生血、行血、摄血，则血液不循常道而溢于脉外，或热邪内郁、壅遏脉道、热迫血妄行故而致病。中医辨证以血热、阴虚及气阴两虚为多见。本病病因虽有多种因素，但其病机不外肝肾阴虚，心脾两虚，肝脏失其藏血功能和脾失其统血归经之职，而使血液不循常道，溢于脉络之外瘀于皮下则现出血性紫斑而发为本病。治疗以补益心脾、养肝清热、止血化瘀为主。健脾补肾的中药能双向调节机体免疫功能，使血小板生成抗体减少，增强机体清除抗原的能力[11]。出血、紫癜在临床上以热症居多，气虚者少见。热症又有热毒蕴盛和阴虚内热两型。两者在治疗上均需凉血止血。毒热盛者加清热解毒之品；阴虚者加养阴清热之品；气虚者用益气固摄法。

鉴于上述情况，本院血液科与中医科针对RITP患者特制定了中西医结合治疗的思路。针对此类患者进行辨证施治，制定了以补脾养肝消癜汤联合小剂量激素为主的治疗方法。笔者治疗的主要目的是改善临床症状，提高患者生活质量，同时将外周血小板计数维持在安全水平。方中玄参、黄芪、白术、当归有健脾、益气、养血的功效；生地生性甘寒具有凉血养阴功效；仙鹤草、藕节炭、地榆炭收敛止血，同时现代医学研究发现，仙鹤草含有丰富维生素K1、仙鹤草素等，具有促进血小板生成，加速凝血功能；阿胶滋阴养血，旱莲草有增强免疫、止血的功效，同时有滋补肝肾之阴以防虚热过甚加重出血止血功效；伏龙肝对消化道出血有止血作用；丹皮具有清热凉血功效[12-13]。文献[14]报道发现，方中丹皮、生地、赤芍等，除有明显抗炎、免疫抑制作用外，还表现为广泛的抗病毒、抗细菌作用，这种抗炎、抗菌、免疫抑制作用，使机体自身抗体明显减少，从而出现稳定持久的效果。甘草调和诸药并有解毒功效。诸药配伍为用，具有健脾益气而补中，使血得其统；滋阴补血以养肝，使血得其藏；血液循常道运行而不致妄行。中药汤剂1剂/d，连服2～3个月配以小剂量强的松。强地松是一种免疫抑制剂，是治疗ITP首选药物，其机制：（1）减少PAIgG产生，抑制抗原抗体反应；（2）抑制单核-巨噬系统对血小板的破坏，（3）刺激血小板生成并向外周血释放。文献[15]报道，滋阴清热法能减轻激素的副作用。通过治疗笔者发现治疗组总有效率为84.00%，明显优于对照组的68.00% （P<0.05），但两组患者在总显效率方面无明显差别。在出血症状的控制方面治疗组优于对照组，且出血停止后发生再次出血的时间上治疗组较对照组明显延长，治疗组5例（20.00%）患者出血停止后在3个月内未再发生出血。且治疗组在不良反应发生方面治疗组明显低于对照组。治疗后1、2、3个月血小板变化情况，治疗组明显优于对照组（P<0.05）。

在中西医结合治疗的过程中，笔者发现中医药治疗RITP有以下三方面特色：（1）中医药改善临床症状优势比较显著，有时西药不能及时解决的问题，如失眠、头晕耳鸣、乏力，通过中药治疗可迅速改善；（2）中医药对本病有整体调节作用。虽然在提升血小板方面不如激素治疗效果来的迅速，但通过中药治疗提升血小板稳步且血小板持续稳定时间较长；（3）长期服用中药不良反应小。

本研究发现中医辨证施治，同时配合低剂量糖皮质激素治疗RITP，疗效肯定，且治疗过程中无明显的不良反应，值得临床进一步推广应用。为广大欠发达地区的患者找到了一条安全有效、经济实惠的治疗之路。

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Clinical Curative Effect Observation of Combining Traditional Chinese and Western Medicine Treatment of Refractory Idiopathic Thrombocytopenic Purpura

WAN Fang，YANG Jun-yan，WANG Lin，et al.

Medical Innovation of China，2016，13（23）：109-112

Objective：To observe the clinical curative effect of combination of traditional Chinese and western medicine treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura （RITP）.Method：The 50 patients with RITP were randomly divided into treatment group（n=25） and control group（n=25），the treatment group used Tonifying Spleen Nourishing Liver Xiaodian Soup，1 dose/d water decoction，in combination with small dose of Prednisone 20-30 mg/d，gradually reduced hormone.The control group treated with Prednisone 1-2 mg/（kg·d），if the effect was poor，combined with immunosuppressant（Azathioprine，Danazol）.Two groups of treatment were based on 90 d，the curative effect was observed.Result：The total effective rate of the treatment group was 84.00%，the control group was 68.00%，the difference was statistically significant（P<0.05）.The the control of hemorrhage symptoms and the time of bleeding stopped and bleeding again in the treatment group were superior to the control group（P<0.05）.1， 2， 3 months after treatment，the PLT improvement of the treatment group were superior to the control group（P<0.05）.There was no obvious adverse reaction of the treatment group，the control group had different degrees of hypertension （3 cases），high blood sugar in 2 cases，1 case of stress ulcer，the incidence of adverse reactions was 24.00%.Conclusion：Tonifying Spleen Nourishing Liver Xiaodian Soup in combination with small dose of hormone treatment refractory idiopathic thrombocytopenic purpura，curative effect is good，and no obvious adverse reaction in the process of treatment，is worth further clinical application.

10.3969/j.issn.1674-4985.2016.23.031

①甘肃省白银市第一人民医院 甘肃 白银 730900

万芳

2015-12-18） （本文编辑：蔡元元）