肠球菌属药物的潜在风险与应用安全

张泰+吴强+庄超

[摘要]肠球菌属益生菌药物应用广泛，其致病性及对耐药性的传递值得引起关注。本文综合相关文献，初步阐述其潜在风险及安全应用需要注意的易感群体及关键因素。目前相关药物在患者适用性评估和药品警示方面的不足有待改善。

[关键词]益生茵；感染；肠球菌；耐药性；合理用药

近年来，益生菌的临床应用越来越广泛。但“益生菌”这一广义概念易导致对其应用中潜在风险的忽视。益生菌作为药物的两面性早已引起医学界的深切关注，近年来国外不断有益生菌相关感染等的临床报道。如Besselink等对严重急性胰腺炎患者服用益生菌的研究发现，在服用益生菌组患者中并发症发生率、死亡率均高于安慰剂组。Venugopalan等强调，必须认真评估住院患者应用益生菌药物的风险和收益。

国内将屎肠球菌、粪肠球菌等肠球菌属作为临床常用益生菌药物成分。肠球菌属致病性、耐药较强，且可传播耐药性，故含肠球菌菌株的益生菌药物更应引起业界重视。

1潜在风险

肠球菌源自肠道正常菌群，也是机会致病菌，该属对多种抗菌药物表现为固有耐药。从20世纪末开始，肠球菌多重抗生素耐药菌株开始出现，改变了业界对其“相对无害”的原有认识。而国内目前含有肠球菌属的益生菌制剂较为常用，其应用安全不容忽视。

1.1潜在感染性

当机体处于易感状态，如免疫功能不全时，肠球菌作为条件致病菌可引起感染。一般认为，“益生菌”感染与潜在的免疫缺陷、慢性疾病或机体功能衰退相关，腹泻、肠道感染、空肠造口术等导致肠道黏膜上皮屏障受损，心脏瓣膜病、中央静脉置管、同时服用益生菌耐药的广谱抗生素等也都可以增加感染发生的机会。肠球菌在临床导致的感染主要有尿路感染、败血症、心内膜炎、脑膜炎等。

1.2耐药性的携带及传递

细菌菌株存在于质粒上的天然耐药基因理论上可在不同菌属之间传递。如果“益生菌”发生这一情形，可导致感染患者的致病菌耐药。《食品益生菌评价指南》中明确指出，“生产商有义务证明其生产所用的益生菌株都不存在可转移的抗生素耐药性或其它潜在毒性”。欧洲食品安全局（europeanfood safety agency，EFSA）对申请“安全合理推定（qualified pre-sumption of safety，QPS）”认证的微生物的安全性评价中要求必须通过试验确定其中是否含有抗生素抗性基因。国内也有学者坚持，“具有耐药性的菌株是坚决不应纳入益生菌产品中”，其可能导致“耐药性的播散”，从而对全国的公共卫生造成威胁。

肠球菌属常见的粪肠球菌和屎肠球菌不但对常用抗菌药物耐药率逐年增加，近年的细菌耐药性监测还表明，从发现肠球菌利奈唑胺中介菌株到出现利奈唑胺耐药菌株只用了极短的时间。在特殊人群中肠球菌的耐药情况可能更为严重。针对儿童患者的研究证实，儿童肠球菌的耐药状况十分严重，多重耐药肠球菌属菌株占比例较大，肠球菌对多种抗菌药物耐药率高，屎肠球菌耐药比粪肠球菌更为严重。

肠球菌的耐药基因存在于质粒和染色体上，编码的蛋白具有抗β-内酰胺酶、氨基糖苷类抗生素和万古霉素的功能，亦与该菌的毒力相关。耐万古霉素肠球菌（VRE）的出现，引起对肠球菌传递耐药基因的担忧。肠球菌对万古霉素、替考拉宁的高度耐药由vanA基因介导，而Whitener等报道，肠球菌属中的vanA基因可传递给金黄色葡萄球菌，成为耐万古霉素金黄色葡萄球菌（VRSA）。这事实上确认了肠球菌对耐药性的传递行为。耐药因子的传递和扩散，不仅干扰个例治疗，也可能会产生严重的公共卫生问题。

1.3国际学术界的主流观点

因肠球菌属自身的特性，有观点认为其不宜视为“益生菌”。由于含肠球菌菌株益生菌的应用缺乏循证医学依据，国外应用相对较少。2002年FAO/WHO发布的《食品益生菌评价指南》中指出，益生菌存在的可能危害包括：进入血液等引起的人体全身性感染、益生菌菌种所携带耐药基因的转移等。鉴于肠球菌是院内感染的重要病菌，FAO/WHO已建议益生菌中不宜使用肠球菌。近年来，国际医学界对此仍持审慎态度。2011年世界胃肠病学组织（wodd gastroenterology organisation，WGO）发布的“WGO全球指南：益生菌和益生元”，仅在屎肠球菌的应用项下列入成人急性腹泻和预防抗生素相关性腹泻，且证据等级均较低。2013年欧洲基础治疗胃肠病学会（european society forprimary care astroenterology，ESPCG）发布的《益生菌治疗下消化道病症指南》则未纳入肠球菌属治疗下消化道病症的相关文献。孙雯娟等最近对亚洲多个国家和地区的调查表明，这些地区应用的益生菌制剂未包含肠球菌属。这些情况值得深思。

2制剂应用安全

2.1易感群体及危险因素

卢岩等研究发现，患者入院时病情危重、头孢三代抗菌药物的应用是肠球菌属医院感染的独立危险因素。Carmeli等也指出使用三代头孢菌素、喹诺酮类或碳青酶烯类抗菌药物会增加肠球菌属感染发生率。更早的报道也提出，当大量使用抗生素或各种原因导致宿主免疫力低下时，宿主与肠球菌之间的共生状态失衡，肠球菌离开正常寄居部位进入其他组织器官，分泌毒性物质侵袭破坏宿主组织细胞，并使致病性在肠球菌种间扩散，导致感染的发生和发展。所以肿瘤放疗化疗后、糖皮质激素冲击治疗或长期维持、使用免疫抑制剂等导致的免疫力低下，三代头孢等抗菌药物应用，器官移植（特别肝、肾移植）等患者群体应充分权衡利弊后再决定是否应用肠球菌属制剂。此类患者用前最好能够做针对性的用药风险评估。

2.2制药环节的隐患

目前作者未检索到国内使用肠球菌属益生菌制剂引起感染和传播耐药的报道，但这并不能说明这类药物的应用安全无忧。肠球菌属益生菌的应用安全研究少见报道，可能与国内对其认识有待深入以及“益生菌”安全性未引起应有重视有关。在前述免疫力低下患者等特殊人群中应用含肠球菌的益生菌制剂，尤应斟酌患者具体病情，慎重考虑其应用的必要性，但当前尚无中国人群相关的指南性评估规范。这即给医师的抉择和药师的监护造成了无据可循的困扰，也提高了执业风险。这一现状也凸显出广大医务工作者亟待提高对肠球菌属益生菌药物不当应用可能造成危害的警惕。

由于没有强制规定，国内益生菌制剂厂商并未向消费者保证其产品不存在可转移的抗生素耐药性或其它潜在毒性，甚至具体菌株亦未标识，而同属的不同菌株对抗菌药的敏感性和耐药性等可能会不同。制药商未提供药品的真实信息，也未标示必要的警示语，不但影响了用药安全，也提高了生产销售的风险成本。

综上所述，对肠球菌是否视为“益生菌”存在不同观点。肠球菌属益生菌的不当应用，尤其是用于具有感染危险因素的特殊人群时存在隐患和危害，应给予充分重视。对生产商、药品标识及用药前的安全性评估等，有待提出相应规范，以保证患者的用药安全。