药品生产企业质量负责人对变更的控制与管理

乔卫林

[摘要]对变更存在的必然性进行分析，说明药品生产企业中变更的定义，变更伴随着企业的经营发展而存在，分析变更产生的后果，包括积极的方面，消极的方面。通过对不同类型变更控制与管理的侧重点进行分析与论述，从法律法规、质量标准、人员、流程、物料、厂房设施、设备、生产工艺、文件等九个方面进行论述，分析质量负责人应抓住不同类型变更控制的侧重点，将变更建立在慎重的考虑、科学的评估、认真验证的基础上实施，避免人为的，主观的变更而引起直接或潜在的不良影响，引导、鼓励积极方面的变更，劝阻、制止产生消极后果的变更，以降低质量风险。

[关键词]变更；控制；管理；验证；风险管理

[中图分类号]F273 [文献标识码]B [文章编号]2095-0616（2016）06-94-04

药品生产是依赖稳定、一致和持续可控的状态来确保产品的质量，要达到这样的状态，需要建立完善的质量管理体系，并保证其能够独立、健康、有效的运作，并且能够持续的改进与完善。质量负责人是这个体系搭建的实施者，运行的监控领导者。日常的工作千头万绪，琐碎、细致的事情很多，怎样能够做好自己的工作，有效的履行好质量负责人的职责呢？本文认为，一定要抓住主要因素，做好变更的控制与管理工作，这样能够以点带面，抓住主要矛盾，从而使整个体系健康的运作起来。

1.变更的定义

变更是指将准备上市或已获准上市的药品在生产、质量控制、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品安全性、有效性和质量可控性。

2.变更永远存在

只要企业存在，变更永远伴随着企业的发展与成长，所以不可能杜绝变更的存在。因为企业时刻都要面对社会的发展、观念的变革、技术的进步、消费者觉悟的提高，需求的转变。作为药品生产企业，更要面对法规的更新、标准的变化、人员的增减、流程的再造、设备的更新、设施的改造、物料的改变、方法的改进、工艺的完善等，可以说，变化是永恒的，变更无处不在。

3.变更所产生的后果

3.1积极的方面

在法规许可的条件下，按照规定的程序经过风险评估与验证，确认可行的变更，经过实施，可以产生积极的促进作用。例如以激光自动喷码代替手工压印打码则更加适合流水线的操作，通过长期稳定性考察试验并通过申报批准，将产品的有效期由一年半延长到两年，以上变更都能够对生产与质量管理，甚至产品营销产生积极的影响，并产生一定的经济效益。

3.2消极的方面

如果没有按照规定的程序就开展变更的工作，将产生不可预计的质量风险。例如包装操作流程改变，出现装箱单少装的现象；封口机维修后，没有认真验收，导致个别产品封口不严的现象都属于产生消极后果的变更。

作为质量负责人，应引导、鼓励积极方面的变更，劝阻、制止产生消极后果的变更，以降低质量风险。在日常工作中，抓住以下不同类型变更控制的侧重点，对于质量负责人履行其正常职责有一定的帮助。

4.不同类型变更控制与管理的侧重点

4.1法律法规

法律法规的变更对企业的影响很大，如果不能够及时学习新修订的法律法规，将把企业带到危险的境地。例如刑法修正案（八）对假、劣药的处理从严要求，《危险化学品的管理办法》试剂的要求，一系列相关法律法规的出台，直接影响生产质量管理活动。作为企业质量负责人，要多渠道、全方位掌握国家、行业各类药政法律法规的修订、更新情况，督促质量管理部及时组织培训、学习，修订相关文件，执行新的法律，确保企业不出现违反药品管理法律、法规的情况。这是质量负责人宏观上必须要做到的。

4.2质量标准

4.2.1法定质量标准 由于国家药品标准定期更新、国家药品质量标准提高行动计划逐年实施、加之企业对产品质量标准在不断的进行完善，所以，要密切关注法定质量标准的更新情况，并评估质量标准变更给本企业所带来的影响。例如在药典增补版发布执行后，还使用旧的标准，导致产品内在、外在质量不符合要求，是非常严重的失误行为。所以，要密切掌握企业相关产品的质量标准变更情况。

4.2.2内控质量标准 内控质量标准是企业的金标准，内控标准的高低决定了企业产品的质量水平。变更内控质量指标，特别是放宽某些指标应非常谨慎，变更过程应按照规定的程序进行，经过试验与验证，有充分可靠的产品验证数据支持才能够进行，不得随意变更，以免造成不良的影响。

4.3人员

4.3.1新进员工 新进员工应接受上岗前培训，通过理论与实操考核合格后才能上岗。培训要有针对性，不能仅仅局限于法律法规方面，需要加强基本操作技能及质量意识方面的培训，以促使员工能够顺利度过新岗位的适应期。新进员工在适应期出错的几率大一些，需要格外的关注。

4.3.2关键岗位的人员 对于生产、质量、物料、设备和工程等部门的关键岗位人员进行变更时，质量负责人应发表自己的看法，着重点在于变更前的培训工作是否到位，培训侧重于法律法规、质量意识、专业技能知识以及对新岗位的应知应会知识。

4.3.3基层操作员工 如果生产操作人员调动操作岗位之前没有进行详细的培训，会对即将开展的工作无所适从。那么员工在新的岗位上最初的时间是一个学习、适应的过程，很容易顾此失彼，产生质量的隐患。同样道理，其他仓库管理、质量控制与监督等岗位也是一样。所以，质量负责人要密切关注新进员工与调岗员工在岗前的培训、考核工作是否落实到位。

4.4流程

在工业企业中，每一个岗位或者每一个操作都有一个工作的流程，在改变一个既有的流程时，应该考虑到改变是否引起质量隐患，改变虽然有利于本工序的操作，但是否会对别的部门、别的工序产生不良的影响，避免一个工序或部门单独行动，而产生潜在的负面的影响。流程不是一成不变的，需要不断的改造，但是改变流程应遵循规定的改变程序，而且经过风险评估，才可以对流程进行变更。

4.5物料

药品生产所用的原辅料、包装材料都应从质量审计合格的供应商处购买，并尽可能保持生产商的稳定。

4.5.1原辅料 原辅料的变更必须遵守国家食品药品监督管理总局的有关规定，通过稳定性考察、验证以及申报批准后才可以变更。以齐二药事件来看，直接的原因是辅料的变更没有履行正常的变更程序。首先应对供应商的资质进行核对，可以通过国家局的数据库对生产商所提供的资料进行比对，也可以通过上网了解生产商的信息，以审核生产商所提供资料的真实性。然后，对样品进行检验，必要时到生产现场进行审计，属于大宗的原辅料，应该到现场进行考察审计。

4.5.2内包装材料 变更内包装材料的材质、包装形式，应遵守国家食品药品监督管理总局的有关规定，通过稳定性考察、验证及申报批准后才可以变更。内包装材料对产品在贮存过程中的稳定性起着至关重要的影响，任何细小的变更都应有实验数据的支持。

4.5.3外包装材料 （1）文字、图案、标识：文字、图案、标识的改变必须依照24号令的规定执行，由于设计的原因引起的版式的改变、资产重组引起企业名称的改变、搬迁引起的生产地址改变、电话升级引起的联系电话以及传真号码的改变，甚至是企业网址的改变都应知会业务部门及下游客户，并将此类信息传递给客户。否则，会引起消费者的恐慌，以为是假冒产品。（2）材质：材质的改变，中包装、大包装材质的改变应考虑到产品在运输途中的耐受性，避免由于材质的变更而引起的产品在运输、贮存过程中出现损坏，从而影响产品的内在质量。由于各类供应商在生产经营中也存在变动的因素，因此，质管部门、采购部门要格外注意掌握供应商的动态，减少由于供应商生产的波动而对药品生产企业产生的影响。实践证明，质量管理的范围应延伸到上游的客户，应把上游客户纳入质量保证体系的范围。

4.6厂房与设施

厂房与设施的改变应该要慎重，特别是洁净厂房的任何布局的改变都应特别的慎重，以免打破设计及正常运行过程中所建立起来的系统平衡。如果增减功能间，改变空调净化系统的分配最好应找原设计单位对方案进行确认，经过充分的评估以后，在法规许可的条件下，才能实施变更。如增加或改善洁净压缩空气制造设施，将水润滑无油空气压缩机改变为油润滑空气压缩机是不妥当的，即不应降低原有设施的条件，而增加风险。

4.7设备

设备是生产中最重要的生产工具，生产工具的先进性决定了生产效率的高低，其运行的稳定性决定了产品质量的可靠性。所以，生产企业淘汰落后的生产设备，采用先进的、节能的、环保的、经济的设备是企业发展所不可避免的追求。但是，产品质量的稳定是建立在设备性能稳定的基础之上，所以，要格外重视设备的改动、变更工作。

4.7.1原有设备的维修、保养、改造 对原有设备的维修、保养、改造都不应影响该设备连续生产期间的产品质量，维修、保养、改造后应进行验收或验证，以确保后续生产的稳定。

4.7.2新设备的选型、验证 质管部门应参与新设备的选型、招标采购工作，评估设备对产品质量的影响，避免引进一些技术虽然先进，但刚刚上市，运行质量欠佳的设备，对产品的质量造成影响。新设备的验证应考虑到设备进入原有生产车间的方式是否会造成不良的影响。只有验证完全通过的设备的才能投入生产，初期的运行过程中，也应密切注意该设备的运行情况。

4.8生产工艺

在法规许可的范围内，对产品的生产工艺进行变更，也应经过生产工艺验证，并应通过稳定性考察试验来确定。任何细微的变更都应有真实、详细、准确的数据支持，避免随意变更而引起的产品质量问题。

4.9文件

各类文件的变更应执行文件的变更程序，变更的依据是建立在以上各类变更验证的基础之上。要收回、销毁旧的文件，对员工就新的文件进行培训，确保工作人员知晓变更的内容，避免文件已经变更，而一线人员尚按照旧的文件进行操作的情况出现。

总之，任何的变更都应建立在慎重的考虑、科学的评估、认真的验证的基础上才能去实施，避免人为的、主观的变更，而引起直接的或潜在的不良的质量影响。

质量风险的管理建立在对变更的良好的控制与管理基础之上，如果对变更控制不严谨，那么企业都将面临或大或小的质量风险。在实践中，许多管理人员对变更所潜在的质量风险认识不够，就很难对其进行好的控制与管理，而这恰恰是企业需要花大力气改进的地方。

作为一名质量负责人，肩负着重大的质量责任，在履行职责时要考虑到公众利益，坚持把公众利益放在首位，只有为公众服务好，才能得到公众对企业产品的认可与支持。在做具体工作时，应该把工作做到实处，在细微处着笔，对于变更应密切关注、积极引导、主动干涉、严格把关，在跟踪变更的过程中，对产生的问题给予指导与建议，促使各部门实施具有积极意义的变更，为企业的生产经营、产品质量稳定提高做出努力。