唑来膦酸对骨质疏松患者全膝关节置换术后的影响

胡炜，汤骏，郭晓山，陈华

（温州医科大学附属第二医院　创伤骨科，浙江　温州　325027）

唑来膦酸对骨质疏松患者全膝关节置换术后的影响

胡炜，汤骏，郭晓山，陈华

（温州医科大学附属第二医院创伤骨科，浙江温州325027）

目的：分析术后使用唑来膦酸对骨质疏松患者全膝关节置换术（TKA）后的影响。方法：回顾性研究自2009年9月至2013年6月间收治的需要进行TKA患者，共有38例符合纳入标准。其中研究组18例，在行TKA后1周内静脉滴注唑来膦酸5 mg；对照组20例，使用等量的安慰剂，密切观察输液过程中的后续反应。术前、术后3个月检测其骨密度，同时记录随访过程中出现的其他部位和假体周围的新出现的骨折以及TKA术后HSS功能评分。结果：术前研究组腰椎（L2-4）、股骨远端、胫骨近端的骨密度（g/cm2）分别为0.642±0.059，0.621±0.059，0.601±0.051；对照组分别为0.654±0.062，0.623±0.061，0.602±0.057。术后3个月研究组腰椎（L2-4）、股骨远端、胫骨近端的骨密度分别为0.785±0.078，0.797±0.064，0.757±0.063；对照组分别为0.652±0.067，0.621±0.059，0.601±0.059。2组术前、术后骨密度差异有统计学意义（P＜0.05）。研究组的其他部位骨折发生率，HSS评分分别为5.56%、82.2分，对照组为20%、76.6分，2组对比差异有统计学意义（P＜0.05）。结论：骨质疏松患者TKA后使用唑来膦酸安全有效，不仅降低假体周围骨折和其他部位骨折的发生率，还可以提高患者膝关节周围、腰椎骨密度，增加膝关节功能评分。

唑来膦酸；骨质疏松；全膝关节置换术；骨密度；HSS评分

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的肌肉骨骼疾病，是老年人的主要致残原因之一。随着人品老龄化的加速，OA的发病率越来越高，据统计60岁以上人群中约10%患有OA［1-2］。全膝关节置换术（total knee arthroplasty，TKA）已被证明是一种有效的手术治疗这类疾病的方法，具有术后生存率高和长期效果好等优点，但术后患者的满意度只有70%～75%［3-5］。假体周围骨折、假体松动是满意度不高的原因之一，这可能是由于大龄患者数量和患者的术后活动量增加，术中骨量减少，术后废用、应力改变或遮挡引起的骨质疏松增加了骨折发生的风险［6-7］。当患者本身就患有骨质疏松症时就会进一步加剧这种情况，鉴于此，我们假设防治骨质疏松是一种减少假体周围骨折、假体松动的有效方法，因此，在本研究中通过骨质疏松患者TKA后使用唑来膦酸来验证我们的假设，为临床TKA后提高患者满意度提供一种可行的方案。

1 材料和方法

1.1 一般资料 回顾性研究2009年9月至2013年6月期间我院行TKA患者。为排除性别差异，纳入者全为女性。纳入标准：首次一侧行TKA，术前髋部骨密度值为-2.758～-0.549，不愿意接受非手术治疗者。排除标准：开放性骨折、病理性骨折、再次骨折、患侧肢体存在其他部位骨折病史、合并其他严重影响骨代谢的疾病（如肝肾功能衰竭、强直性脊柱炎、骨肿瘤或甲旁亢等）者，且入院前半年内不曾应用影响骨代谢的药物，如二膦酸盐、降钙素、雌激素替代治疗或长期激素治疗等。本研究纳入38例。患者年龄57～87岁，平均（72.5±7.6）岁；身高1.45～1.68 m，平均（1.556±0.088）m；体质量45.7～65.7 kg，平均（53.03±4.59）kg。患者随机分成研究组18例和对照组20例，2组的年龄差异无统计学意义（t=1.014，P=0.565）。

1.2 研究方法 TKA由同一组医师完成，所有患者均采用经腰椎3、4间隙的蛛网膜下腔麻醉。手术取髌前正中切口后采用经股四头肌内侧头入路，彻底切除髌上囊、滑膜、髌下脂肪垫及半月板；选择安装假体，试模，检查关节活动度、关节稳定性和下肢力线，放置引流，分层次缝台切合，研究组术后1周内静脉滴注5 mg唑来膦酸，密切观察输液过程及输液后相关反应，术后2组患者均给予系统的康复训练和服用钙片。术后定期随访复查X线片，了解骨质及假体有无下沉、松动等情况，并在患者术前、术后3个月复诊，使用双能X线骨密度仪对股骨、骨盆和腰椎进行骨密度测量。采用HSS评分系统评价患者TKA后3个月功能。HSS评分系统观察指标主要包括疼痛、功能、活动度、肌力、畸形、稳定性等。

1.3 统计学处理方法 采用SPSS19.0统计学软件进行数据分析。计量资料采用±s表示，2组计量资料采用配对t检验，计数资料采用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 药物安全性 部分患者在输液过程中有发热、关节痛、全身肌痛、流感样症状、腹胀腹泻、乏力、食欲不佳等不良反应，上述症状经过对症治疗一般不超过3 d后就会消失；未出现过敏反应、肾毒性、房颤及下颌骨坏死等严重并发症。

2.2 再次骨折及假体周围骨折发生率 本研究均获随访，时间为10～26个月，平均17个月。2组均未发现假体松动和伤口感染。研究组18例共1例在术后11个月出现腰1椎体压缩性骨折，再次骨折发生率为5.56%。而对照组20例共有4例患者发生再骨折，3例为胸腰椎压缩性骨折，1例为股骨粗隆间骨折，再次骨折发生率为20.0%。2组再次骨折发生率比较差异有统计学意义（t=16.323，P＜0.001）。同时对照组发现1例假体周围骨折，研究组则没有发现。

2.3 骨密度的改变 术前研究组和对照组相比，腰椎（L2-4）、股骨远端、胫骨近端的骨密度差异无统计学意义（P＞0.05）。对照组术后3个月腰椎（L2-4）、股骨远端、胫骨近端的骨密度与术前相比均下降，但差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组术后3个月腰椎（L2-4）、股骨远端、胫骨近端的骨密度与术前相比均上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。术后3个月研究组和对照组相比，腰椎（L2-4）、股骨远端、胫骨近端的骨密度均明显上升，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 术前及术后3个月骨密度比较（±s，g/cm2）

表1 术前及术后3个月骨密度比较（±s，g/cm2）

与术前比：aP＜0.05；与对照组比：bP＜0.05

组别腰椎（L2-4）股骨远端胫骨近端研究组术前0.642±0.0590.621±0.0590.601±0.051术后0.785±0.078ab0.797±0.064ab0.757±0.063ab对照组术前0.654±0.0620.623±0.0610.602±0.057术后0.652±0.0670.621±0.0590.601±0.059

2.4 TKA后HSS评分 研究组患者在随访过程记录的TKA后HSS评分与对照组比较，差异有统计学意义（t=5.853，P＜0.001）。其中研究组在疼痛、肌力这2项与对照组比差异有统计学意义（t=16.439，P＜0.001；t=6.120，P＜0.001）。见表2。

表2 2组TKA后3个月HSS评分的比较（分）

3 讨论

骨质疏松症是一种以骨量降低，骨组织显微结构发生退变，导致骨脆性增加，骨强度下降，易导致骨折的骨骼疾病［8］。随着世界人口老龄化进展，骨质疏松的患病率越来越高，骨质疏松相关骨折已经成为世界性难题，防治骨质疏松对临床医师来说是一项巨大的挑战［9］。双膦酸盐是目前治疗骨质疏松的最有效药物之一，是有效的骨吸收抑制剂，能抑制破骨细胞的活动，抑制体内的骨转移标志物，增加骨密度，降低骨折发生率和提高骨质疏松患者的存活率［10］。现在临床上常用的二膦酸盐药物主要有阿伦膦酸盐、利塞膦酸盐、伊班膦酸盐、伊班膦酸盐和唑来膦酸。唑来膦酸是二膦酸盐药物中药理活性最强的一种［11］，通过短时（15 min）静脉输注给药，患者有良好的耐受性，最大程度保证了药物的依从性和持续性。近年来多项研究表明唑来膦酸在骨质疏松的防治方面安全有效，可以明显增加髋部、腰椎等地方的骨密度，减少相应地方的骨折发病率［12］。

我们发现TKA术后使用唑来膦酸是安全的，出现的不良反应轻微且无严重的不良反应。我们在研究骨质疏松患者TKA术后使用唑来膦酸时，发现对照组的股骨远端及胫骨近端的骨密度在术后3个月时有少量的降低，而研究组经过唑来膦酸治疗后，骨密度明显上升。膝关节周围都是一些松质骨，更加容易受骨质疏松的影响，当骨密度下降时很容易出现假体不稳，假体塌陷。同时发现研究组假体周围骨折的发生率下降，这可能和唑来膦酸可以改善膝关节周围的骨密度有关。研究［6］表明TKA术中会导致骨量减少，术后活动减少、假体周围应力改变或假体遮挡加剧膝关节周围的骨质疏松，从而更加容易出现假体周围骨折以及最终出现假体松动。同时本研究很好地证明了唑来膦酸确实可以增加身体不同部位的骨密度，如最容易受困扰的腰椎，它们的骨密度经过3个月的治疗有极大的提高，与此同时研究组的其他部位的骨折发生率明显降低。以前的研究表明每年输注1次密固达，3年内椎体骨折相对风险降低70%，髋部骨折相对风险降低41%，非椎体骨折、总的临床骨折和临床椎体骨折风险分别下降25%、33%和77%，多发椎体骨折风险降低89%［13］。

我们在随访过程中明显发现对照组的患者更加容易出现其他部位的骨质疏松性骨折，例如腰椎压缩性骨折、股骨粗隆间骨折。很多前沿性研究已经表明骨密度每下降1 SD，骨质疏松性骨折的风险增加1.5～3.0倍［14］。有椎体骨折史的患者1年内再次出现其他椎体骨折的可能性为20%，其再发脊柱骨折和髋部骨折的风险分别增加5倍和3倍［15］；对于无脊椎骨折史的患者，其他类型的骨折也使脊椎骨折和髋关节骨折的风险增加1倍［16］。我们认为TKA术后出现的周围骨折可能就是骨质疏松性骨折的一种，同时TKA不亚于发生一次骨质疏松骨折对患者的影响，最终导致其他部位的骨折明显上升。同时手术之后对患者的活动有进一步制约，活动减少会进一步加重骨质疏松。而研究组在使用了唑来膦酸后，增加了全身的骨密度，减少骨质疏松导致的身体的疼痛，患者的活动意愿增加会减少肌肉的萎缩。最近研究［17］表明唑来膦酸可以减少新发骨折的风险和改善患者生存期。

我们术后随访3个月时，发现对照组和实验组的膝关节HSS评分有明显的不同，且差异有统计学意义，这表明术后给予唑来膦酸对TKA术后功能恢复是有意义的。我们进一步观察发现主要的不同是疼痛项和肌力项。本研究选择的是有骨质疏松的患者，一般情况下患者出现骨质疏松时都会出现身体某些部位的疼痛、不愿活动以及肌肉萎缩等并发症，这些并发症会减少患者的活动量。本研究结果显示术后膝关节HSS功能评分中疼痛项和肌力项明显高于对照组，可能是与患者疼痛减轻，愿意活动有关。研究表明唑来膦酸确实可以减轻患者的疼痛，且对骨质疏松患者腰疼有明显的作用［18］。同时适当的活动可以减少肌肉的萎缩（这正好可以说明研究组肌力高于对照组的原因），活动又可以减少患者骨质疏松的加剧，增加骨的质和量，减少身体其他地方的骨折及假体周围骨折发生率。

本研究表明骨质疏松患者TKA后静脉滴注唑来膦酸可以很好地防治骨质疏松，同时可以减少假体周围及其他部位的骨折，可以改善膝关节功能，是一种很好的提高TKA术后满意度的方法。但本研究也有其局限性：研究的样本量太少，不能很好地计算出并发症的发生率；研究对象主要是女性患者，对男性患者效果如何不能说明；随访时间较短，后期的效果如何不得而知。

［1］ GUILLEMIN F， RAT A C， MAZIERES B， et al. Prevalence of symptomatic hip and knee osteoarthritis： a two-phase population-based survey［J］. Osteoarthritis Cartilage， 2011，19（11）： 1314-1322.

［2］ PEREIRA D， PELETEIRO B， ARAUJO J， et al. The effect of osteoarthritis definition on prevalence and incidence estimates： a systematic review［J］. Osteoarthritis Cartilage，2011， 19（11）： 1270-1285.

［3］ NOBLE P C， CONDITT M A， COOK K F， et al. The John Insall Award： Patient expectations affect satisfaction with total knee arthroplasty［J］. Clin Orthop Relat Res， 2006， 452（452）： 35-43.

［4］ NOBLE P C， GORDON M J， WEISS J M， et al. Does total knee replacement restore normal knee function？［J］. Clin Orthop Relat Res， 2005， 431（431）： 157-165.

［5］ ROBERTS V I， ESLER C N， HARPER W M. A 15-year follow-up study of 4606 primary total knee replacements［J］. J Bone Joint Surg Br， 2007， 89（11）： 1452-1456.

［6］ MORTAZAVI S M， KURD M F， BENDER B， et al. Distal femoral arthroplasty for the treatment of periprosthetic fractures after total knee arthroplasty［J］. J Arthroplasty， 2010，25（5）： 775-780.

［7］ RAYAN F， KONAN S， HADDAD F S. A review of periprosthetic fractures around total knee arthroplasties［J］. Curr Orthopaed， 2008， 22（1）： 52-61.

［8］ KAWATE H， TAKAYANAGI R. Efficacy and safety of bazedoxifene for postmenopausal osteoporosis［J］. Clin Interv Aging， 2011， 6（1）： 151-160.

［9］ BURGE R， DAWSON-HUGHES B， SOLOMON D H， et al. Incidence and economic burden of osteoporosis-related fractures in the United States， 2005-2025［J］. J Bone Miner Res，2007， 22（3）： 465-475.

［10］ MUNDY G R， YONEDA T， HIRAGA T. Preclinical studies with zoledronic acid and other bisphosphonates：impact on the bone microenvironment［J］. Semin Oncol， 2001， 28（2）：35-44.

［11］ NEVILLE-WEBBE H， COLEMAN R E. The use of zoledronic acid in the management of metastatic bone disease and hypercalcaemia［J］. Palliative Med， 2003， 17（6）： 539-553.

［12］ ZHANG J， WANG R， ZHAO Y L， et al. Efficacy of intravenous zoledronic acid in the prevention and treatment of osteoporosis： a meta-analysis［J］. Asian Pac J Trop Med， 2012，5（9）： 743-748.

［13］ BLACK D M， DELMAS P D， EASTELL R， et al. Onceyearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis［J］. N Engl J Med， 2007， 356（18）： 1809-1822.

［14］ MELTON L J， THAMER M， RAY N F， et al. Fractures attributable to osteoporosis： report from the national osteoporosis foundation［J］. J Bone Miner Res， 1997， 12（1）： 16-23.

［15］ LINDSAY R， SILVERMAN S L， COOPER C， et al. Risk of new vertebral fracture in the year following a fracture［J］. JAMA， 2001， 285（3）： 320-323.

［16］ SIRIS E S， MILLER P D， BARRETT-CONNOR E， et al. Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women： results from the National Osteoporosis Risk Assessment［J］. JAMA，2001， 286（22）： 2815-2822.

［17］ LYLES K W， COLON-EMERIC C S， MAGAZINER J S，et al. Zoledronic acid and clinical fractures and mortality after hip fracture［J］. N Engl J Med， 2007， 357（18）： 1799-1809.

［18］ KOIVISTO K， KYLLONEN E， HAAPEA M， et al. Efficacy of zoledronic acid for chronic low back pain associated with Modic changes in magnetic resonance imaging［J］. BMC Musculoskelet Disord， 2014， 15（1）： 64-73.

（本文编辑：吴昔昔）

The infl uence of zoledronic acid on the osteoporotic patients after total knee arthroplasty

HU Wei， TANG Jun， GUO Xiaoshan， CHEN Hua. Department of Orthopedic， the Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University， Wenzhou， 325027

Objective: To analyze the impact of zoledronic acid on patients suffering from osteoporosis after total knee arthroplasty （TKA）. Methods: A retrospective study was conducted to 38 cases selected from patients in need of knee arthroplasty admitted from September 2009 to June 2013. Among these， 18 cases （study group） were given intravenous drip of zoledronic acid to 5 mg after knee arthroplasty； 20 cases （control group）were given the same amount of placebo， and closely observed for the subsequent reaction in infusion process. Their bone density was tested in preoperative and postoperative 3 months； meanwhile， new fractures in other parts or around prosthesis appearing during follow-up visits were recorded， as well as HSS function after surgery for TKA. Results: Bone density at the lumbar （L2-4）， distal femur and proximal tibia （g/cm2） of study group are（0.642±0.059）， （0.621±0.059） and （0.601±0.051）， respectively； these of the control group are （0.654±0.062），（0.623±0.061） and （0.602±0.057）， respectively. Three months later， these data of study group increased to（0.785±0.078）， （0.797±0.064）， （0.757±0.063）， respectively； these data of control group respectively become（0.652±0.067）， （0.621±0.059）， （0.601±0.059）， respectively. Comparison shows that preoperative and postoperative bone mineral density of the two groups has obvious statistical significance （P＜0.05）. Moreover， fracture incidence in other parts of study group and HSS score were 5.56% and 82.2 （points）， respectively； those of the control group were 20% and 76.6 （points）. Comparison of the two groups had significant statistical significance（P＜0.05）. Conclusion: The application of zoledronic acid to patients with osteoporosis after total knee arthroplasty is safe and effective， not only reducing incidence of fractures around prosthesis and in other parts， but also improving bone densityaround knee joint， lumbar spine and increasing HSS score of knee joint.

zoledronic acid； osteoporosis； total knee arthroplasty； bone mineral density； HSS score

R743.32

B

10.3969/j.issn.2095-9400.2016.09.016

2016-01-09

胡炜（1984-），男，浙江温州人，住院医师，硕士。

陈华，主任医师，硕士生导师，Emai1：chenhuayishi@ 163.com。