地西他滨联合CAG治疗初治未缓解急性髓细胞白血病的疗效分析

陈亚峰　张云平　黄文娟　周志刚　金　玲　许　欢　吴文忠

（宜兴市人民医院血液科宜兴214200）

地西他滨联合CAG治疗初治未缓解急性髓细胞白血病的疗效分析

陈亚峰张云平黄文娟周志刚金玲许欢吴文忠

（宜兴市人民医院血液科宜兴214200）

目的：探讨地西他滨联合阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒系集落刺激因子（CAG）方案治疗初治未缓解急性髓细胞白血病（AML）的疗效。方法：回顾性分析2013年1月～2014年6月在本院血液科接受地西他滨联合CAG方案治疗的11例初治未缓解AML患者的临床资料，评价其疗效和不良反应。结果：完全缓解7例，部分缓解1例，无效3例，总有效率72．7％（8/11）；血液学不良反应发生率为100％，感染发生率为72．7％（8/11），轻度肝功能损伤率9.0％（1/11），无严重出血、恶心呕吐不良反应。结论：地西他滨联合CAG可有效治疗初治未缓解急性髓细胞白血病，虽然血液学不良反应较重，感染的发生率较高，但患者基本上可耐受，给予抗炎及支持治疗可得到有效控制。

急性白血病 髓系 初治未缓解

急性髓细胞白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是造血系统的恶性克隆性疾病，随着医疗技术尤其是造血干细胞技术的不断进展，AML的预后已明显改善，但初治诱导化疗未缓解AML的病例临床上很多，若两个疗程以上仍未达到完全缓解则再次缓解可能性小，预后差，治疗效果不理想。随着表观遗传学研究的深入，发现DNA甲基化参与AML发病机制[1、2]，地西他滨作为DNA甲基转移酶抑制剂，能够诱导DNA去甲基化和造血细胞分化，近年来越来越多地应用于治疗血液系统恶性肿瘤等[3、4]。本研究采用地西他滨联合CAG的方案治疗初治未缓解AML，疗效满意，现将结果报道如下。

1　资料与方法

1．1一般资料：收集2013年1月～2014年6月入住本院血液科的初治未缓解AML患者11例，其中急性髓性白血病M0型2例，急性髓性白血病M1型3例，急性髓性白血病M2a型2例，急性髓性白血病M4型1例，急性髓性白血病M5b型1例，急性髓性白血病M6型2例，所有患者经骨髓形态学、免疫学、细胞遗传学、分子生物学（MICM）分型明确诊断，且均符合初治未缓解AML的诊断标准[5]，男性7例，女性4例，平均年龄50.8（28～67）岁。

1．2方法：地西他滨+CAG方案（地西他滨：奥地西，江苏奥赛康；阿克拉霉素：万乐药业、深圳；阿糖胞苷：国药一心、长春；GCSF：瑞血新、深圳新鹏），地西他滨静脉滴注25mg/m2，1次/d，维持4h，d1、2、3，阿克拉霉素20mg，d4、6、8、10，阿糖胞苷10mg/m2，Q12h，d4～17（根据病情调整）。粒细胞集落刺激因子200～400μg，1次/d，WBC>20×109/L停药。根据AML疗效评价标准[5]评价疗效，分为完全缓解、部分缓解、无效，总有效率=（完全缓解+部分缓解）/总例数×100％，不良反应按WHO急性及亚急性化疗药物不良反应分级标准判定。

2　结果

完全缓解7例，部分缓解1例，无效3例，总有效率72.7％（8/11）；血液学不良反应发生率为100％（11/11），达到了Ⅳ级血液学不良反应，感染发生率为72.7％（8/11），患者基本上可耐受，给予抗炎及支持治疗可得到有效控制；轻度肝功能损害为9.0％（1/11），无严重出血及恶心呕吐等。（见表1）

表1　11例AML患者临床特征、疗效及不良反应Tab．1 Clinical characteristics，curative effect and adverse reaction of eleven cases of AML patients

3　讨论

AML是一种造血系统恶性克隆性疾病，确切的发病机制十分复杂，目前尚未完全明确。AML发生细胞遗传改变很常见。细胞遗传异常导致信号传导通路改变而丧失细胞正常新陈代谢的调控机制作为AML发生和发展的重要机制已基本成为共识。初治诱导化疗未缓解AML的病例临床上很多，若两个疗程以上的诱导仍未达到完全缓解则再次缓解可能性小，预后差，无造血干细胞移植机会，和难治性AML相似。

DNA甲基化修饰是真核细胞基因表达调控的特点之一，细胞可以不改变DNA的碱基序列，而调控不同基因在不同细胞和组织中的表达，DNA甲基化通过DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）催化和维持[6]。DNA甲基化是表观遗传学的重要组成部分，在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育及人类肿瘤发生中起着重要作用。在多种肿瘤基因组中，肿瘤细胞DNA存在广泛的低甲基化和局部区域的高甲基化共存现象，总的甲基化能力增高。在肿瘤细胞中抑癌基因启动子区高甲基化，抑制抑癌基因转录，使抑癌基因失活。癌基因的不充分甲基化可导致基因异常表达；抑癌基因的过度甲基化可形成基因突变靶点甲基化，其状态的改变是引起肿瘤的重要因素[7]，这种变化主要表现在基因组整体甲基化水平降低和CpG岛局部甲基化水平的异常升高，导致基因组的不稳定，导致原癌基因的表达及抑癌基因不表达[8]。如抑癌基因中有活性的等位基因失活，则发生癌症的几率提高。当肿瘤发生时，抑癌基因CpG岛以外的CpG序列非甲基化程度增加，而CpG岛中的CpG则呈高度甲基化状态，以至于染色体螺旋程度增加及抑癌基因表达丢失[9]。

地西他滨的去甲基化作用主要是通过抑制DNA甲基转移酶而使基因组中局部高甲基化CpG岛发生去甲基化，使抑癌基因重新活化，这种去甲基化作用对于已处于低甲基化状态的其他基因的影响不大，不会加重基因组的不稳定性[3]。地西他滨作为特异的DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA的甲基化过程，诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞凋亡。在肿瘤细胞内，地西他滨被脱氧胞昔激酶磷酸化，以磷酸盐的形式与DNA掺合。高浓度的地西他滨掺合可抑制DNA合成诱导细胞死亡，发挥其细胞毒作用；低浓度的地西他滨掺合可替代肿瘤细胞内的胞嗜陡与DNA甲基化转移酶共价结合，使DNA甲基化转移酶失活但不会导致细胞死亡[10]。

自从地西他滨用于治疗骨髓增生异常综合征（MDS）取得明确疗效以后，越来越多的研究者开始尝试将其应用于治疗AML。方宝枝等[3]使用地西他滨治疗的15例成人AML患者，完全缓解3例，部分缓解5例，总有效率为53.3％，其中1例（8．3％）获得完全细胞遗传学缓解。Michael Lǖbbert等[11]在一项前瞻性地西他滨作为一线用药治疗老年性AML的研究中，证实地西他滨治疗老年性AML有效，有效率为26％，中位总生存期为5.5个月，1年生存率为28％。Kantarjian HM等[12]对485例初诊老年AML患者给予地西他滨治疗有效率为17.8％，安全性与对照组相比无明显差异，药物相关的不良事件最常见的是血小板减少和中性粒细胞减少。Cashen等[13]应用地西他滨对27例老年初治AML患者进行诱导缓解治疗，26％的患者有反应。以上研究表明地西他滨治疗AML是有效的，但有效率不理想。

1995年日本学者采用CAG方案治疗复发性AML取得满意效果以后，又成功地用于治疗高危组的MDS患者（RAEBT）[14]，目前已经将RAEBT划入AML。进一步的研究证明，粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的作用是驱使静止期的AML细胞进入增殖周期，从而增强周期特异性药物杀伤性的预激作用。

地西他滨单药或联合半量CAG等其他化疗药物报道较多，但短时间较大剂量地西他滨联合足量CAG的方案报道较少，本研究采用地西他滨25mg/m2连用3d再序贯CAG方案治疗初治未缓解的AML，总有效率为72．7％（8/11），疗效明显优于地西他滨单药。不良反应主要是粒细胞缺乏，血小板减少、感染以及肝功能损害等，不良反应发生率高于地西他滨单药[3]。

尽管地西他滨联合CAG可以引起重度骨髓抑制，还有引起感染扩散的风险，本组中感染发生率为72.7％（8/11），但是感染不是化疗的绝对禁忌症，应从患者收益和风险之间寻找最佳平衡点，找到可以预测地西他滨疗效的分子学标志[3]。究其原因可能与未缓解的急性白血病患者全身状况差，化疗可能造成骨髓受抑及重要脏器损害，多药联合导致药物毒性叠加等有关，但在给予积极的抗感染及支持对症治疗后，最终得到有效控制或恢复。虽然本研究疗效满意，但由于样本量较少，研究结果统计学上可能存在较大偏移，进一步研究地西他滨的最佳给药模式及其与其他药物的联合治疗效果具有重要的意义。

总之，使用地西他滨联合CAG治疗初治未缓解AML的方案仍处于探索当中，进一步研究最佳给药模式及联合治疗效果具有重要的现实意义。

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Analysis of the Efficacy of Decitabine Combined with CAG Regiment for the Treatment of Initial treatment but non-remission Acute Myeloid Leukemia

Chen Yafeng Zhang Yunping Huang Wenjuan Zhou Zhigang Jin Ling Xu Huan Wu Wenzhong（Department of Hematology，Yixing People’s hospital 214200，China）

Objective：To explore clin[]ical efficacy of decitabine combined with aclacinomycin+eytarabine+granulocyte-colony stimulating factor（CAG）regiment for the treatment of Initial treatment but non-remission acute myeloid leukemia（AML）．Methods：Clinical data of 12 patients with Initial treatment but non-remission AML treated with decitabine in hematology department of our hospital from Jan．2013 to Jun．2014 were analyzed retrospectively．The efficacy and adverse reaction were evaluated．Results：Of all patients，8 patients achieved complete remission。and 1 patients achieved partial remission．The overall response rate was 72．7％（8/11）．The incidence of hematologic toxicity was 100％，and the infection rate was 72．7％（8/11），and the incidence of Mild liverinjury was 9.0％（1/11）．No severe bleeding，nausea and vomiting were observed．Conclusion：Decitabine combined with CAG regiment can effectively treat refractory or relapsed AML．Although the hematologic toxicity is more serious and the infection rate is higher，patients can toleratethem．Anti-inflammatory and supportive treatment should be given to control them．

Acute leukemia Myeloid Initial treatment but non-remission

R733.73

B

1672-8351（2016）10-0016-02