单用α肾上腺受体阻滞剂与联合5α—还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生疗效的Meta分析

2016-11-09 05:06贺晓龙强亚勇张斌病宋红雄勒永胜周培清
中国性科学 2016年7期
关键词:阻滞剂异质性抑制剂

贺晓龙 强亚勇 张斌病 宋红雄 勒永胜 周培清

【摘要】目的:比较单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生(BPH)的疗效。方法:检索中/英文公开发表的随机对照试验(RCT)。计算机检索PubMed、EMbase、the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、CNKI、CBM、VIP、万方数据库。检索时间为建库至2015年6月30日。同时,手检纳入文献的参考文献。按纳入排除标准进行RCT的筛选、资料提取和质量评价后,采用RevMan 5.2软件进行Meta分析。结果:共纳入4个研究,403例患者。Meta分析结果显示:有效性方面,两组在降低IPSS评分[SMD=0.89,95%CI(-0.66,2.45)P=0.26]、提高最大尿流率[SMD=-3.67,95%CI(-8.88,1.54)P=0.17]、减少残余尿量 [SMD=0.62,95%CI(-0.97,2.22)P=0.17]上无明显统计学差异;与单用药物相比,联合用药在减少前列腺体积上 [SMD=6.94,95%CI(2.06,11.81)P=0.005]效果更好,两组在出现不良反应(头晕[SMD=0.57,95%CI(0.16,1.98)P=0.38]、性功能减退 [SMD=0.57,95%CI(0.16,1.98)P=0.38])上无明显统计学差异。结论:单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂相比,两者疗效相似,对于前列腺体积不大的患者,单用α肾上腺受体阻滞剂即可达到很好的疗效,避免了不必要的经济负担;对于前列腺体积较大的患者,则推荐联合用药。对于前列腺具体多大的体积才是单用α肾上腺受体阻滞剂与联合5α-还原酶抑制剂治疗的分界阈值,则需要更多高质量、大样本的RCT进一步论证。

【关键词】良性前列腺增生:α肾上腺受体阻滞剂;5α-还原酶抑制剂;随机对照试验

Meta-analysis of the curative effect of alpha adrenal receptor blockers alone and combined 5 alpha reductase inhibitors for the treatment of benign prostatic hyperplasiaHE Xiaolong1, QIANG Yayong1, ZHANG Binbing1, SONG Hongxiong1, LE Yongsheng1, ZHOU Peiqing2△. 1 Department of Urology , The Hospital Affliated to YanAn University,Yanan 716000,Shaanxi,China; 2 Department of General Surgery,Tongchuan Maternal and Children Health Care Hospital,Tongchuan 727000,Shaanxi,China

【Abstract】Objectives: To compare the curative effect of alpha adrenal receptor blockers alone and combined 5 alpha reductase inhibitors for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH). Methods: Chinese/English published randomized controlled trials (RCT) were retrieved. Computer retrieval PubMed, EMbase, theCochrane Central Register of Controlled Trials (Central), VIP, CNKI, CBM and wanfang database was conducted. The retrieval time for library was until 30 June 2015. At the same time, literature references were also searched by hand. According to the inclusion standard, RevMan 5.2 software was adopted for Meta-analysis after RCT extraction and filtering, data quality evaluation. Results: A total of 403 patients were included in the four groups. In terms of effectiveness, the two groups had no significant statistical differences in reducing IPSS score [SMD = 0.89, 95% CI (-0.66, 2.45)P=0.26)], raising the maximum urinary flow rate [SMD = 3.67, 95% CI (-8.88, 1.54)P=0.17)] and reducing the residual urine volume [SMD = 0.62, 95% CI (-0.97, 2.22) P=0.17]. Compared with medication alone, combined treatment had better effect on reducing prostate volume [SMD = 6.94, 95% CI (2.06, 11.81), P = 0.005], and there was no statistically significant difference in adverse reaction between the two groups (dizziness [SMD = 0.57, 95% CI (0.16, 1.98), P = 0.38), decreased sexual function [SMD = 0.57, 95% CI (0.16, 1.98), P = 0.38]). Conclusion: The effectiveness of the two treatment methods is similar. For patients with small prostate volume, using alpha adrenal receptor blockers alone is better with less cost, while for patients with large prostate volume, combined treatment is better. As for how to decide ones prostate volume is large or small, it needs further RCT with larger sample.

【Key words】Benign prostatic hyperplasia (BPH); Alpha blockers; 5 alpha reductase inhibitors; Randomized controlled trial (RCT)

【中图分类号】R697+.3【文献标志码】A

良性前列腺增生(BPH)是老年男性的常见疾病之一[1],目前在临床上越来越受到关注。在流行病学方面研究中发现:BPH的发生率在40多岁以后随年龄的增大而显著增高,严重影响了患者的生活质量[2]。近年来,我国与欧美国家BPH发生率的差距显著缩小。如何有效地治疗BPH成了目前首要解决的问题,目前常见的治疗方法分为药物治疗、手术治疗及非手术非药物治疗[3]。其中,药物治疗是BPH的一线治疗方法[4]。

在良性前列腺诊疗指南中,关于药物治疗方面推荐的是α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗[5]。目前,对于比较单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生的治疗效果的文献较多[6-10],但是结论却不尽相同,有部分学者提出α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗与单用α肾上腺受体阻滞剂相比,并没有凸显其疗效的优势,却增加了患者的经济负担。同时由于大多数单个研究受样本量的局限性。本系统评价通过运用循证医学的原理和方法,对单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生的治疗效果进行客观评价,以其能为良性前列腺增生的临床用药提供参考依据。

1资料与方法

1.1检索策略

采取计算机检索为主,手工检索为辅的方式检索PubMed、Embase、the Cochrane library(CENTRAL)、CNKI、CBM、VIP、万方等中英文数据库公开发表的随机对照试验(RCT)。检索截至于2015年1月31日。同时对纳入文献的参考文献进行追加检索,以尽量降低漏检的发生。通过电子邮件及电话联系等方式对纳入文献中数据资料有误、缺乏或不详部分予以核实和补充。

以PubMed为例,英文检索策略为:

#1 Benign prostatic hyperplasia OR BPH

#2 α-Blocker OR tamsulosin

#3 5α-Reductase Inhibitor OR Finasteride OR dutasteride

#4 #1 and #2 and #3

以万方为例,中文检索策略为:

#1前列腺增生or BPH

#2 α-肾上腺受体阻滞剂or坦索罗辛

#3 5α-还原酶抑制剂or非那雄胺 or 度他雄胺

#4 #1 and #2 and #3

1.2纳入排除标准

1.2.1研究类型纳入所有比较单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生的随机对照试验。

1.2.2纳入标准纳入经临床诊断为BPH并根据目前症状等指标评估,暂不需要行手术治疗的病人,排除伴有神经源性膀胱、不稳定膀胱及严重尿路感染者,排除其他引起类似下尿路症状的疾病,所纳入文献中不限定研究对象的种族和国籍等基本情况。

1.2.3排除标准 ①文章信息不全面,联系作者后未进行回复者;②同一机构研究文献重复发表或多中心研究重复发表者纳入质量更好或信息更全面的报道。

1.2.4干预措施试验组单用α肾上腺受体阻滞剂进行良性前列腺增生的治疗;对照组α采用肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂进行良性前列腺增生的治疗。

1.2.5测量指标 ①治疗效果指标:治疗12个月后,通过测量国际前列腺症状评分(IPSS)、前列腺体积(V)、最大尿流率(Qmax)和残余尿量(RuV)等指标来评估两者的治疗效果。②不良反应指标:以患者头晕及性功能减退症状来评估两者的不良反应情况。

1.3文献质量评价

采用Cochrane Handbook(Version 5.1.0)网络版[12]中文献质量评价的相关标准对纳入文献进行方法学质量进行评价。从文献的随机分配方法、隐蔽分组、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚来源6个方面对文献质量进行全面系统的评价。

1.4资料提取

数据提取采用手工提取的方法,即两位研究者独立阅读全文后将文中数据填入事先制作的Excel表格,然后两名研究者交叉核对数据,对于两者提取不相同或者有争议的数据,由第三位研究者再次阅读文献并进行提取。

1.5统计分析

使用循证医学数据分析管理与合成专用软件Review Manager 5.3进行本次研究的数据分析。二分类变量我们使用比值比(odds ratio,OR)作为疗效评估和分析的统计量。数据表示均采取各效应量及其95%可信区间(confidence interval,CI)的方式。通过对各个研究间的统计学异质性进行分析,若各研究间不具有统计学异质性(P>0.1,I2<50%)时,我们采用固定效应模型进行数据合成和分析;若各研究间具有较大的统计学异质性(P<0.1,I2>50%)时,首先应该分析异质性来自于哪个环节,如果经过各个环节的仔细排查,仍无法找到确切的异质性来源,那么就采用随机效应模型进行数据合成和分析。本次研究因为纳入的研究数量过少(4篇),所以不能进行检验发表偏倚的漏斗图分析。

2结果

2.1纳入文献的一般情况及基线特征

经事先制定的检索策略于中外文数据库中共检索出相关文献396篇,其中包括160篇英文文献和236篇中文文献。经Endnote X6文献管理软件查重后剩余文献152篇,并通过阅读文题和摘要后去除明显不相关的文献79篇。对于剩余文献进行全文阅读,排除交叉发表的和不符合纳入标准的文献59篇,同时排除文献质量低下的10篇文献,最终纳入4个随机对照试验[8-11]。其中共包括403例患者(见图1)。对纳入研究的一般基线特征进行对比分析显示差异无统计学意义(P>0.05),表明两组之间具有可比性。见表1。

2.2纳入研究的偏倚风险评价

本次纳入的4个RCT中,4个研究[8-11]采用随机分组的方法进行分组,3个研究采用随机数字表的方式进行随机化分组,1个研究随机化方法不明。所有研究分配方案隐藏及盲法均不明确,所有研究均无失访。见图2、图3。

2.3Meta分析结果

2.3.1两种治疗12个月后有效性指标的分析4个研究[8-11]比较了国际前列腺症状评分(IPSS),各研究间存在异质性(P<0.000 1,I2=86%),分析异质性可能来自于测量工具的不同,因此采用随机效应模型。Meta分析显示两组在降低IPSS评分上显示出来的差异不具有统计学意义[SMD=0.89,95%CI(-0.66,2.45)P=0.26],说明两种治疗对于降低患者IPSS评分无差异。见图4。

各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=97%),分析异质性可能来源于测量工具的不同,因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析显示两组在提高最大尿流率上所具有的差异无显著统计学意义[SMD=-3.67,95%CI(-8.88,1.54)P=0.17],说明两种治疗对于增加患者最大尿流率无差异。见图5。

图5单用药物与联合用药治疗良性前列腺增生最大尿流率的Meta分析

2个研究[8,10]比较了残余尿量(RuV)。各研究间同质性良好,不存在异质性(P>0.1,I2=0%),因此采用固定效应模型合并分析。Meta分析显示两组在减少残余尿量方面显示出的差异不具有统计学意义[SMD=0.69,95%CI(-0.97,2.22)P=0.45],说明两种治疗对于减少患者残余尿量无差异。见图6。

4个研究[8-11]比较了前列腺体积(V)。各研究间存在异质性(P<0.000 01,I2=93%),分析异质性可能来源于测量工具的不同,因此采用随机效应模型合并分析。Meta分析显示两组在减小前列腺体积上的统计学差异具有统计学意义[SMD=6.94,95%CI(2.06,11.81)P=0.005],说明联合用药比单用α肾上腺受体阻滞剂对于减小患者前列腺体积疗效更好。见图7。

2.3.2两种治疗12个月后不良反应的分析3个研究[8,10,11]报道了患者头晕不良反应的发生率。各研究间不存在统计学异质性(P>0.1,I2=0%),因此采用固定效应模型合并分析。Meta分析显示两组患者在出现头晕不良事件发生率上的差异不具有统计学意[SMD=0.57,95%CI(0.16,1.98)P=0.38],说明两种治疗对患者头晕症状不良反应无显著差异。见图8。图8单用药物与联合用药治疗良性前列腺增生并发症(头晕)的Meta分析

2个研究[8,11]比较了患者性功能减退不良反应发生率。各研究间统计学同质性良好,不存在统计学异质性(P>0.1,I2=0%),故采用固定效应模型合并分析。Meta分析显示两组在出现性功能减退不良事件发生率上的差异不具有统计学意义[SMD=0.57,95%CI(0.16,1.98)P=0.38],说明两种治疗在性功能减退方面无显著差异。见图9。

3讨论

3.1有效性及不良反应分析

目前研究多认为α-受体阻滞剂治疗良性前列腺增生症的作用机制是其通过阻滞分布在前列腺以及膀胱颈部平滑肌表面的肾上腺素能受体,阻碍神经肌肉接头神经冲动的传导,松弛前列腺以及膀胱颈部平滑肌从而达到扩张后尿道前列腺部来缓解后尿道动力性梗阻的作用[13,14]。而对于5α-还原酶抑制剂的药理学作用机制目前比较公认的是其可通过抑制体内雄激素睾酮转变为双氢睾酮,使前列腺组织内的双氢睾酮含量水平大幅度降低,前列腺组织在低双氢睾酮的环境中体积会较增生前缩小,通过这样的方式可解除增生的前列腺组织对尿道前列腺部的压迫作用,从而达到改善排尿困难的目的[15,16]。

单用α肾上腺受体阻滞剂与α肾上腺受体阻滞剂联合5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生相比,两组在降低IPSS评分、提高最大尿流率、减少残余尿量上并没有明显的差异,与单用药物相比,联合用药能够更好的减小患者前列腺体积。然而在临床工作中,由于IPSS评分是患者自己主观判定的结果,所以通过IPSS评分的方式来对前列腺增生的疗效进行测量或反应,难免会导致一些主观测量偏倚的发生。通过最大尿流率、残余尿指标虽然较大可能的避免了主观因素的导致偏倚的发生,然而由于此两项操作也是通过操作医师在B型超声下测量并人为判断的,那么由于测量时所用仪器的不同以及个人对诊断标准的把握度不同也会导致部分测量偏倚的发生。两组在治疗过程中出现的不良反应(头晕、性功能减退) 并没有显著差异。两组治疗方案对于良性前列腺增生的治疗效果相当,所以我们建议B超证实对于前列腺体积没有增大的患者,通过单用α肾上腺受体阻滞剂即可达到很好的疗效,可以避免不必要的经济负担。对于前列腺体积较大的患者,则推荐联合用药。然而对于前列腺具体增大到多少才适合两种药物联合治疗的分界阈值,需要更多高质量、大样本的RCT进一步进行研究和论证。

3.2本研究的局限性分析

本研究在以下几个方面尚存在欠缺和不足:(1)部分结局指标存在发表偏倚,如增刊、年代久远刊物及文章、部分未公开的会议论文及部分灰色文献无法获取,该研究只能就部分指标予以评价,而且由于本研究纳入的研究数量有限,检验发表偏倚的森林图无法发挥较好的检验作用,所以不能排除潜在的发表偏倚存在的可能。(2)本研究在检索时检索虽未限制语种,但纳入的文献仅限于中文和英文,所以可能存在若有其他语言书写的文献存在而未纳入的可能性。鉴于本研究纳入文献数量有限,文献质量较低,所以结论尚需进一步证实。需要更多大样本、高质量的随机对照试验进一步论证本研究结果。

参考文献

[1]虞巍, 金杰. 良性前列腺增生的联合药物治疗,中华泌尿外科杂志,2005,26(13):786-788.

[2]Welch G, Weinger K, Barry MJ. Quality-of-life impact of lower urinary tract symptom severity:results from the Health Professionals Follow-up Study. Urology, 2002(59):245-250.

[3]宋争放. 良性前列腺增生的治疗趋势——内科治疗.预防医学情报杂志,2003,19(2):189-194.

[4]Baine WB,Yu W,Summe JP,et al. Epidemiologic trends in the evaluation and treatment of lower ufinary tract symptoms in elderly male medicare patients from 1991 to 1995. J UroI,1998(160):816420.

[5]那彦群.中国泌尿外科诊疗指南(2014版).北京:人民卫生出版社,2014.

[6]Roehrbom CG, Siami P, Barkin J, et al. The influence of baseline parameters on changes in international prostate symptom score with dutasteride, tamsulosin, and combination therapy among men with symptomatic benign prostatic hyperplasia and an enlarged prostate: 2-year data from the CombAT study. European Urology, 2009,55(2): 461-471.

[7]Roehrbom CG, Siami P, Barkin J, et al. Clinical outcomes after combined therapy with dutasteride plus tamsulosin or eithermonotherapy in men with benign prostatic hyperplasia (BPH) by baseline characteristics:4-year results from the randomized,double-blind combination of avodart and tamsulosin (CombAT) trial. BJU Int,2011,107(6):946-954.

[8]Joo KJ, Sung WS, Park SH, et al. Comparison of α-blocker monotherapy and α-blocker plus 5α-reductase inhibitor combination therapy based on prostate volume for treatment of benign prostatic hyperplasia. J Int Med Res, 2012,40(3):899-908.

[9]孟永良,陈开全,孙根喜,等. 盐酸坦索罗辛与非那雄胺联合应用于前列腺增生术后患者的临床研究,实用医院临床杂志, 2013,10(1):98-99.

[10]欧杰. 单用坦索罗辛治疗良性前列腺增生35例的临床分析,药物与临床,2010,17(16):71-72.

[11]井汉国. 保列治治疗良性前列腺增生疗效观察,现代泌尿外科杂志, 2010,15(4):303-319.

[12]Higgins JP, Green S. Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0[updated March 2011]. The cochrane collaboration,2015,Available from:http://handbook.cochrane.org/.

[13]孙颖浩. α-1受体阻滞剂治疗良性前列腺增生研究进展,中华男科学杂志,2004,10(7):483-485.

[14]Kara O,Yazici M. Is the double dose alpha-blocker treatment superior than the single dose in the management of patients suffering from acute urinary retention caused by benign prostatic hyperplasia?. Urol J,2014,11(3):1673-1677.

[15]Bechis SK, Otsetov AG, Ge R. Age and obesity promote methylation and suppression of 5α-reductase 2: implications for personalized therapy of benign prostatic hyperplasia. J Urol,2015,194(4):1031-1037.

[16]魏强,吕潇. 5α-还原酶抑制剂治疗良性前列腺增生现况,现代泌尿外科杂志,2012,17(5):431-434.

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