强化血糖控制对糖尿病患者第一时相胰岛素分泌的影响

王　力　王群慧　何　扬　赵东波　袁　琳　毋济霞　李贤坤.广东省珠海市人民医院内分泌与代谢科，广东珠海59000；.广东省珠海市妇幼保健院妇科肿瘤科，广东珠海59000

强化血糖控制对糖尿病患者第一时相胰岛素分泌的影响

王力1王群慧2何扬1赵东波1袁琳1毋济霞1李贤坤1
1.广东省珠海市人民医院内分泌与代谢科，广东珠海519000；2.广东省珠海市妇幼保健院妇科肿瘤科，广东珠海519000

目的探讨门冬胰岛素30注射液联合磷酸西格列汀片强化治疗对新诊断的糖尿病患者第一时相胰岛素分泌功能的影响。方法选择2012年12月～2014年4月在珠海市人民医院确诊的新诊断的2型糖尿病患者46例。给予磷酸西格列汀片与门冬胰岛素30注射液强化治疗2周。在强化治疗前、后接受静脉葡萄糖耐量试验（IVGTT）并比较治疗前后血糖、胰岛素第一时相分泌、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）变化。结果与治疗前比较，强化治疗2周后空腹血糖、餐后2 h血糖降低（P＜0.05），C肽及胰岛素第一时相分泌提高（P＜0.05），HOMA-IR指数降低（P＜0.05）。结论联合磷酸西格列汀片与门冬胰岛素30注射液强化治疗可改善新诊断的2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌功能及胰岛素敏感性。

胰岛素强化治疗；糖尿病；磷酸西格列汀；门冬胰岛素30；第一时相胰岛素分泌

随着我国经济的发展、人民生活方式的改变，糖尿病这一慢性非传染性疾病的患病率在我国逐年增高，目前我国18岁及以上成人患病率已达到11.6%。研究报告显示，与西方国家比较，我国新诊断的2型糖尿病患者胰岛β功能缺陷尤为突出［1］。过去针对糖尿病治疗的研究提示，短期的胰岛素泵强化治疗及多次皮下注射治疗可以改善第一时相胰岛素分泌功能［2-4］。但这两类治疗方案分别存在需要的设备价格较高、每日胰岛素注射次数较多、推广较为困难的问题。以往研究表明，预混胰岛素类似物门冬胰岛素30（BIAsp30）每日2或3次治疗能使更多的患者糖化血红蛋白（HbA1c）水平达标，可在有效地控制血糖的同时不明显增加低血糖的风险［5-7］。近些年来降糖新药DPP-4抑制剂西格列汀在动物实验上表明其具有改善胰岛β细胞数量和功能的作用［8-10］。本研究通过门冬胰岛素30注射液每日3次治疗，联合磷酸格列汀片100mg每日1次对新诊断的糖尿病患者进行强化治疗，观察其对第一时相胰岛素分泌功能的影响，探索新的糖尿病强化治疗方案的可行性。

1　资料与方法

1.1一般资料

按如下要求随机筛选新诊断的2型糖尿病患者：糖尿病的诊断与分型标准依据1999年WHO专家咨询委员会标准。空腹血糖（FBG）超过11.1mmol/L，不合并急慢性并发症，未接受任何控制血糖、血脂药物治疗者。排除合并外伤、感染等应激状态及急性代谢紊乱综合征；无肝、肾功能受损及胃肠道吸收功能不良；不合并其他躯体的慢性疾病。本研究最终纳入2012年12月～2014年4月在珠海市人民医院门诊确诊的新诊断的2型糖尿病患者46例，其中男27例，女19例，平均年龄（51±13）岁，HbA1c为（10.6±1.3）%。

1.2研究方法

1.2.1一般情况所有患者均要求住院治疗。由同一个医师对所有研究对象进行病史询问及体格检查。记录患者的年龄、性别、血压、身高、体重、腰围、臀围、计算腰臀比、体重指数（BMI）。

1.2.2常规检查及胰岛功能检查入院后告知患者本次试验过程及可能出现的问题，经患者知情同意后空腹8～12 h，于次日清晨给予血尿常规、肝肾功能、血脂、HbA1c等常规检查。并给予静脉葡萄糖耐量实验：以蝶形留置针插入一侧肘正中静脉，以生理盐水缓慢滴注以维持管道通畅。在另一手臂，于0 min时用50%的葡萄糖50 mL 2 min内快速静脉注射，从注射葡萄糖开始记时，分别在0、3、4、5、8、10 min从留置针取血2～3 mL检测胰岛素、血浆C肽、血糖。胰岛素、血浆C肽检测采用放射免疫法，血糖检测应用葡萄糖氧化酶法。早、中、晚餐时依据胰岛素起始量0.3 U/kg，按1∶1∶2比例给予门冬胰岛素30注射液治疗，同时联合应用磷酸西格列汀片100 mg，1次/d治疗。检测FBG及餐后2 h血糖（2hPBG），根据血糖调整胰岛素用量直到血糖达标（FBG≤7.0 mmol/L，2hPBG≤10.0 mmol/L），强化治疗2周后停药1 d，按上述方法复查前述观察指标。

1.2.3分析比较治疗前后FBG、2hPBG、胰岛分泌第一时相情况及胰岛素抵抗指数胰岛分泌第一时相采用胰岛素或C肽曲线下面积（AUC）0～10min评估。AUC=X0+2X3+3X4+4X5+6X8+4X10，X0、X3、X4、X5、X8、X10分别代表0、3、4、5、8、10 min时胰岛素或C肽的值。采用稳态模式评估法的胰岛素抵抗指数（HOMAIR）评估胰岛素抵抗，HOMA-IR=空腹胰岛素×空腹血糖/22.5。

1.3统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据分析，计量资料数据用均数±标准差（x±s）表示，不同时间点比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

表1　治疗前后患者一般资料比较情况（±s）

表1　治疗前后患者一般资料比较情况（±s）

注：BMI：体重指数；WHR：腰臀比；SBP：收缩压；DBP：舒张压；TC：总胆固醇；TG：三酰甘油；HDL-C高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C低密度脂蛋白胆固醇

时间BMI（kg/m2）WHR SBP（mmHg）DBP（mmHg）TC（mmol/L）TG（mmol/L）HDL-C（mmol/L）LDL-C（mmol/L）治疗前治疗2周后24.2±2.5 24.6±2.3 24.2±2.5 24.6±2.3 130±13 128±12 81±9 80±10 5.00±0.83 4.94±1.03 1.98±0.61 1.95±0.75 1.65±0.41 1.67±0.37 2.92±0.20 2.91±0.34

2　结果

2.1治疗前后患者一般资料比较

患者强化治疗前后体重指数、腰臀比、收缩压、舒张压、血脂均无明显变化，差异均无统计意义（P＞0.05）。见表1。

2.2治疗前后患者血糖的变化

强化治疗2周后患者FBG由治疗前的（13.6± 2.5）mmol/L下降至（5.6±0.9）mmol/L，2hPBG由治疗前（18.3±4.1）mmol/L下降至（8.9±1.6）mmol/L，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.3治疗前后胰岛素功能、HOMA-IR的变化情况

强化治疗前给予静脉葡萄糖刺激后，胰岛素和C肽成低平曲线。治疗后胰岛素和C肽在3、4、5、8、10min较前明显增高，与治疗前比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。强化治疗前后胰岛素AUC0-10min分别为（49.25±26.35）mU×min/L和（90.14±34.12）mU×min/L，治疗后明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。强化治疗前后C肽AUC0-10min分别为（3.45±1.43）mU×min/L和（9.03±2.18）mU×min/L，治疗后明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后HOMA-IR分别为（2.97±0.54）、（1.21±0.19），治疗后明显降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2～3。

2.4不良反应

实验过程中未出现严重低血糖者，未出现口服磷酸西格列汀后明显不适或肝肾功能异常而退出研究者。

3　讨论

多年来的研究已证实胰岛素抵抗与胰岛素相对分泌不足是2型糖尿病的发病机制。英国前瞻性糖尿病研究提示，在患者诊断糖尿病的时候，其胰岛β细胞功能已经丧失约50%，并且其后每年以4%～5%的速度下降。早期一项样本量为405例的针对中国新诊断2型糖尿病患者胰岛素抵抗及胰岛素分泌功能的研究提示，在FBG＜6.9 mmol/L组、FBG≥9.7 mmol/L组早期胰岛素分泌分别仅为正常人的1/4、1/20，该研究得出：新诊断的2型糖尿病患者胰岛素抵抗及胰岛素分泌功能随着FBG的升高而恶化，尤其是胰岛素分泌功能恶化更严重，但是在高血糖状态得到纠正后这种双重恶化在相当程度上是可逆的［1］。在中国，糖尿病患者的β细胞损伤更为突出。相比于正常人，中国2型糖尿病患者FBG每升高1 mmol/L，早期β细胞功能、总体β细胞功能分别下降28%、26%，胰岛素敏感性下降14%；餐后血糖每升高1 mmol/L，早期β细胞功能、总体β细胞功能分别下降13%、11%，胰岛素敏感性下降3%［11］。该项研究说明，在中国2型糖尿病患者中β细胞功能受损比胰岛素敏感性降低更为明显。正常人接受高葡萄糖钳夹试验时胰岛素分泌曲线呈2个时相，分为第一时相胰岛素分泌（快速胰岛素分泌）、第二时相胰岛素分泌。第一时相胰岛素分泌是指静脉输注葡萄糖后1～3 min内胰岛β细胞分泌胰岛素水平急剧增加，胰岛素分泌曲线呈高尖状，约10 min恢复至基线水平。胰岛素第一时相分泌可抑制肝胰腺α细胞对胰升糖素分泌，抑制肝脏肝糖的产生和输出、抑制脂肪分解，限制游离脂肪酸释放入血，缓解餐后高血糖、高游离脂肪酸血症及后期的高胰岛素血症［12］。近些年来国内众多学者对2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌进行大量研究，发现胰岛素分泌功能缺陷可能是2型糖尿病发病的始动因素［13-14］。在2型糖尿病早期阶段已出现胰岛素第一时相分泌减少或消失，胰岛β细胞处于“葡萄糖失敏感性”阶段，此时高血糖只是暂时性抑制β细胞分泌胰岛素。通过对新诊断的2型糖尿病患者进行胰岛素强化血糖控制得出，可以消除葡萄糖毒性作用，促进胰岛素分泌节律的恢复，能使葡萄糖刺激的第一时相胰岛素分泌恢复或部分恢复［4，15］。因此中国2型糖尿病患者个体化治疗策略应重视保护胰岛β细胞功能。可选择尽早使用胰岛素治疗以解除高血糖对器官和胰岛β细胞的毒性和损伤。目前对血糖较高的早期2型糖尿病患者采取胰岛素的强化治疗已经成为2型糖尿病治疗的新趋势。

表2　强化治疗前后胰岛素水平比较（mU/L，±s）

表2　强化治疗前后胰岛素水平比较（mU/L，±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

时间0min 3min 4min 5min 8min 10min治疗前治疗后4.92±2.31 4.90±2.12 4.62±2.23 9.41±3.63*4.73±2.15 9.68±3.31*4.81±2.46 9.37±3.74*4.94±1.37 9.02±3.52*4.80±1.72 8.98±4.31*

表3　强化治疗前后C肽水平比较（nmol/L，±s）

表3　强化治疗前后C肽水平比较（nmol/L，±s）

注：与治疗前比较，*P＜0.05

时间0 min 3 min 4 min 5 min 8 min 10 min治疗前治疗后0.38±0.13 0.43±0.10 0.33±0.11 0.63±0.19*0.35±0.12 0.67±0.21*0.35±0.41 1.94±0.53*0.35±0.29 0.66±0.31*0.38±0.17 0.66±0.22*

胰高血糖素样肽（GLP-1）是由肠道L细胞分泌的一种肽类激素。以往相关研究表明，GLP-1具有促进血浆葡萄糖依赖式的胰岛素释放作用，促进胰岛素的生物合成，增加β细胞的数量作用［16］。但是，GLP-1半衰期较短，通常1～2 min即被人体内二肽基肽酶（DPP-Ⅳ）降解从而失去上述的生物学活性。磷酸西格列汀是DPP-Ⅳ的代表药物，它可以高选择性的可逆性地抑制DPP-Ⅳ，阻止DPP-Ⅳ对GLP-1的水解。从而增加GLP-1的血浆浓度，延长GLP-1的生物学活性。近些年研究证实了西格列汀单药以及联合口服药物、胰岛素对糖尿病患者治疗的安全性和控制血糖、改善胰岛β细胞功能的有效性［17-20］。在一项为期24周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的研究结果提示［21］，西格列汀与二甲双胍联合治疗与二甲双胍联合安慰剂比较具有更好的控制血糖效果，此次研究还得发现出西格列汀尚能明显增加餐后胰岛素、空腹血浆C肽及胰岛素、C肽AUC以及餐后胰岛素AUC对血糖AUC比值，与二甲双胍联合安慰剂组相比，西格列汀组使胰岛B细胞功能及胰岛素敏感性显著改善。Yuan等［17］在新诊断的2型糖尿病的患者中进行单纯采用持续皮下胰岛素输注（continuous subcutaneous insulin infusion，CSII）与西格列汀联合CSII随机对照试验，结果提示联合治疗组可以降低患者的血糖水平和治疗用胰岛素的剂量。对胰岛功能改善方面，联合治疗组可增加空腹血浆胰岛素及餐后胰岛素和C-肽水平。以往针对糖尿病患者第一时相胰岛素分泌功能改善的相关研究，较多的集中在胰岛素泵强化血糖控制或基础胰岛素加餐时胰岛素4次/d注射的短期强化血糖控制。临床上这两种方式分别存在治疗费用高、部分医院无相关设备，注射次数多，不易操作等问题。本次实验使用门冬胰岛素30注射液3次/d皮下注射并联合磷酸西格列汀片100 mg 1次/d口服进行强化治疗2周，结果显示，强化治疗2周后患者FBG及2hPBG、第一时相胰岛素分泌功能、HOMA-IR较治疗前组改善明显（P＜0.05）。此种联合治疗强化方案，减少了胰岛素的注射次数，同时也能改善第一时相胰岛素分泌功能，改善胰岛素敏感性。既往Fan等［22］通过Meta分析认为西格列汀单用或联合其他药物能改善血脂代谢。本次试验前后TC、TG无明显差异（P＜0.05），与以往研究相比考虑可能为强化治疗时间不足或研究人群不同有关。本次研究过程中未发现严重低血糖事件，也未发现因服用磷酸西格列汀片后出现不适症状而退出研究者。

综上所述，本次试验结果提示，对新诊断的2型糖尿病患者联合门冬胰岛素30注射液与DPP-4抑制剂西格列汀治疗能安全有效地控制血糖、改善第一时相胰岛素分泌功能，可以为初诊断的2型糖尿病患者第一时相胰岛素分泌功能的改善提供新的治疗方法。但本次研究局限于小样本研究，还需进一步进行多中心大样本研究验证。

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Effect of intensive therapy on first-phase insulin secretion of patients w ith new ly diagnosed type 2 diabetics

WANG Li1WANG Qunhui2HE Yang1ZHAO Dongbo1YUAN Lin1WU Jixia1LIXiankun1
1.Department of Endocrinology and Metabolism，Zhuhai People＇s Hospital，Guangdong Province，Zhuhai 519000，China；2.Department of Gynecologic Oncology，Zhuhai Maternal and Child Health Care，Guangdong Province，Zhuhai 519000，China

Objective To evaluate the influence of Sitagliptin phosphate combined with insulin BIAsp30 intensive therapy on first-phase insulin secretion of patients with newly diagnosed type 2 diabetics.M ethods Forty-six patients with newly diagnosed type 2 diabetes from December 2012 to April 2014 in Zhuhai People＇s Hospital were recruited.They were treated with Sitagliptin phosphate combined with BIAsp30 for 2 weeks.Intravenous glucose tolerance tests（IVGTT）were performed before and after the treatment.The first-phase insulin secretion，HOMA-IR，plasma glucose were compared before and after the treatment.Results compared with before treatment，FPG，2hPBG were decreased after two weeks of intensive therapy（all P＜0.05）；the first-phase secretion of insulin and C-peptide were increased（all P＜0.05）；and the HOMA-IR were decreased（P＜0.05）.Conclusion The intensive therapy of Sitagliptin phosphate combined with BIAsp30 can improve the first-phase insulin secretion of patientswith newly diagnosed type 2 diabetics.［Key words］Intensive insulin therapy；Diabetes；Stagliptin phosphate；BIAsp30；First-phase insulin secretion

R587.1

A

1673-7210（2016）06（c）-0076-04

广东省珠海市卫生局医学科研基金资助项目（2013117）。

王力（1979-），男，硕士；研究方向：糖尿病及其并发症临床研究。

袁琳（1961-），女，主任医师，珠海市人民医院内分泌与代谢科主任；研究方向：糖尿病及其并发症临床研究。

（2016-03-15本文编辑：任念）