超声双重造影对胃癌伴肝内转移患者新辅助化疗疗效预测的价值研究

徐 娟 赵 晔 李俊芝 崔永慧 杨德瑞 赵 静

超声双重造影对胃癌伴肝内转移患者新辅助化疗疗效预测的价值研究

徐 娟①赵 晔②李俊芝①崔永慧①杨德瑞①赵 静①

目的：探讨超声双重造影参数对预测和评价胃癌伴肝转移新辅助化疗（NAC）疗效的应用价值。方法：对82例确诊的胃癌伴肝转移患者进行NAC治疗，并在治疗后将其分为有效组（62例）和进展组（20例）。记录两组患者化疗前及NAC治疗3个周期后的超声双重造影参数，并对完成化疗后术中取得的病理组织，应用免疫组化染色法统计微血管密度（MVD）。对比治疗前后、疗效分组后超声双重造影参数情况，以及参数与MVD的相关性。结果：治疗后峰值强度（PI）较治疗前降低，开始增强时间（RT）、到达峰值时间（TTP）较治疗后增加；NAC治疗3个周期后有效组PI显著低于进展组，峰值强度变化率（CROPI）有效组明显高于进展组；MVD与TTP、CROPI呈显著负相关（rTTP=-6.32，rCPOPI=-0.742；P＜0.01）。结论：超声双重造影中PI、CROPI有助于预测胃癌伴肝转移应用NAC的疗效，其中CROPI敏感性较高。

超声双重造影；胃肿瘤诱导化疗超声检查预测；微血管密度

［First-author’s address］ Department of Ultrasound Department of Orthopedics Cangzhou Central Hospital， Hebei Cangzhou 061000， China.

目前，我国胃癌发生率为0.35‰，病死率为0.26‰，占恶性肿瘤死亡数的24%［1］。临床对于胃癌的治疗是以手术为主的综合治疗，但治疗预后情况总体不佳，有数据统计其5年生存率不足30%［2］。因此，早期诊断成为学界研究的热点，但临床实际的早期胃癌诊断率仅为20%，约70%的患者就诊时已经为胃癌Ⅲ、Ⅳ期，多数患者在确诊时已经发生转移，其中主要的远端转移部位之一为肝脏［3］。有统计显示，2%～9.9%的患者在确诊时出现同时性肝转移，而在胃癌根治术中有13.5%～30%在病程中出现异时性胃癌肝转移［4］。胃癌肝转移患者5年生存率＜10%，是胃癌的主要死因之一，因此对于此类患者治疗方案的制定是医学界的难点和热点。

新辅助疗法（neoadjuvant chemotherapy，NAC）又称术前化疗，是近年来应用于肿瘤患者的治法，2009年《NCCN胃癌临床实践指南》建议将进展期胃癌纳入到NAC治疗中［5］。NAC与术后辅助化疗的联合应用具有较为肯定的疗效，但观察发现，部分胃癌患者对NAC初始治疗方案不敏感，偶有病情进展病例发生［6］。因此，对NAC进行预测，制定合理的治疗方案具有重要意义。本研究运用超声造影技术对胃癌肝转移患者NAC应用情况进行治疗前后的对比，拟为NAC的合理应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2011年3月至2014年10月在沧州市中心医院就诊并通过影像学或穿刺病理证实存在胃癌肝转移灶的82例患者，其中男性51例，女性31例；年龄37～68岁，平均年龄（57.12±7.36）岁。所有患者均行胃癌切除术，其中胃大部切除术57例，全切术25例；胃窦癌47例，胃体癌20例，胃底-贲门癌11例，印戒细胞癌4例；病理性检查管状腺癌43例，乳头状腺癌25例，低分化腺癌11例，未分化癌3例；肝内单叶或孤立转移灶57例，多发转移灶26例；肝转移程度，H1为局限于半肝的孤立转移灶40例，H2分布于全肝的孤立转移灶27例，H3多发性（≥5个灶）全肝多发26例。

1.2 纳入与排除标准

（1）纳入标准：①依据《胃癌诊疗规范（2011年版）》，患者具有食欲减退、恶心、乏力、呕吐或呕血、发热、上腹不适或疼痛以及消瘦等临床表现；②经影像学、内镜检查，组织病理学确诊者；③自愿进行本次研究观察，并签署知情同意书者。

（2）排除标准：①任何严重或不能控制的全身性疾病（如多脏器衰竭）者，精神障碍者；②未完成全部疗程者；③既往有根治术、姑息术、化疗、放疗、非甾体类抗炎及其他免疫治疗史者，化疗禁忌症，严重感染等并发症。

1.3 治疗方法

（1）NAC方案为Folfox6改进治疗：①使用奥沙利铂（国药准字H20093811，浙江海正药业股份有限公司）130 mg/m2静脉滴注；②亚叶酸钙（国药准字H20040612，广东岭南制药有限公司）400 mg/m2静脉滴注；③5-氟尿嘧啶（国药准字H20050511，西安海欣制药有限公司）冲击量400 mg/m2，维持量2400 mg/m2静脉泵入46 h；④化疗过程给予升白安片（国药准字H51023699，四川金山禅心制药有限公司）、利血生片（国药准字H32025443，江苏吉贝尔药业有限公司）各2片，3次/d预防白细胞降低；⑤预防呕吐在化疗前30 min静脉推注昂丹司琼（国药准字H19980012，常州兰陵制药有限公司）8 mg，制酸剂洛赛克（国药准字J20080096，阿斯利康制药有限公司）40 mg，静脉推注。

（2）化疗以21 d为1个周期，间隔2周进行下一次化疗，化疗2个疗程后进行临床疗效及不良反应评价，根据情况选择下一步治疗方案，如果在1个周期后疾病出现进展，则终止化疗方案，剔除本次入选病例。82例患者在知情同意签字后首先接受NAC治疗3个疗程后，将其分为有效组（62例）和进展组（20例）。

1.4 超声造影检查

（1）使用超声诊断仪（Mylab90，意大利百胜）CA431探头，频率2.0～5.0 MHz分别在首次接受化疗前及第3次化疗结束时进行超声造影检查。两组患者于检查前6 h禁食，检查前30 min注射阿托品0.5 mg抑制胃蠕动。

（2）胃窗超声造影剂：超声速1540 m/s，声阻抗率1.58×105pa·s/m，声衰减系数1.68 db/（cm·MHz），pH值6.24；静脉超声造影剂：SonoVue造影剂，上充六氟化硫气体59 mg，加5 ml生理盐水，振荡、混匀，呈乳状微泡混悬液。患者取坐位、侧卧位及仰卧位3种体位依次观察。

（3）应用二维超声了解胃、脾、胰、肝、胆、盆腔及淋巴情况。进入Cadence造影模式，调节图像为CA状态，探头输出功率-15～-21 dB，MI为0.81～0.21，按图像自动优化键，嘱患者平静呼吸，抽取2.4 ml静脉超声造影剂于注射器内，经患者右上臂肘部浅静脉团注造影剂，随后注入10 ml生理盐水冲管，适时观察病灶区灌流、回声强度变化并储备动态图像以备脱机分析。

1.5 图像分析

（1）由具有5年以上超声室医师对造影动态图像进行逐帧回放，对病灶进行分析、判断。根据《国际抗癌联盟UICC（第5版）》判断肿瘤侵润、转移情况：T1侵润黏膜及黏膜下层；T2侵润肌层及浆膜下；T3穿透浆膜，未侵犯邻近器官、组织；T4穿透浆膜，侵犯邻近器官；N0无淋巴转移；N1淋巴转移在1～6个；N2转移数为7～15个；N3转移数≥16个；M0无远端转移；M1有远端转移［7］。

（2）应用ACQ分析软件对超声参数进行分析，记录峰值强度（peak intensity，PI）、开始增强时间（rising time，RT）及到达峰值时间（time to peak，TTP），计算峰值强度变化率（change rate of peak intensity，CROPI），CROPI=两次超声峰值强度差值÷化疗前超声峰值强度。

1.6 评定指标

对82例确诊的胃癌伴肝转移患者进行NAC治疗，记录化疗前及NAC治疗3个周期后的超声双重造影参数，并对完成化疗后术中取得的病理组织应用免疫组化染色法测定统计微血管密度（microvessel density，MVD）。对比治疗前后、疗效分组后超声双重造影参数情况，以及参数与MVD的相关性。

1.7 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件对收集、整理的数据进行统计学处理，分析超声造影各项参数在NAC前后的差异性采用t检验，运用spearman相关性分析超声参数与MVD的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 超声造影参数在NAC3个疗程前后的变化

（1）两组患者在NAC治疗前PI、RT及TTP各项超声参数与治疗后比较差异显著，具有统计学意义（t=8.83，t=6.31，t=1.85；P＜0.01），见表1。

表1 两组患者NAC治疗前及第3个周期后超声造影参数比较(x-±s)

（2）有效组患者在NAC治疗前及3个周期后与进展组患者的PI、CROPI组间差异显著，差异有统计学意义（t=4.16，t=6.08；P＜0.01）；而两组RT、TTP比较，差异无统计学意义（t=1.80，t=5.86；P＞0.05），见表2。

2.2 NAC治疗3个周期后MVD情况及与超声参数关系（1）有效组患者MVD为（68.23±15.21）条/200倍视野，明显低于进展组（75.55±10.61）条/200倍视野，差异具有统计学意义（t=2.00，P＜0.05）。

表2 NAC治疗3个周期后有效组与进展组超声参数对比(x-±s)

（2）经过spearman分析，PI与MVD呈正相关（r=0.231，P＞0.05）；RT、TTP、CPOPI与MVD均呈负相关（rRT=-0.351，rTTP=-6.32，rCPOPI=-0.742；P＜0.01），仅对显著相关者绘制散点图，如图1、图2所示。

图1 胃癌组织的TTP与MVD散点图

图2 胃癌组织的CPOP与MVD散点图

3 讨论

NAC是1982年由Frei首次提出的概念，在30余年的临床实践中主要用于骨肿瘤、乳腺癌及颈部肿瘤等实体瘤的治疗［8］。NAC表现出的主要作用为：①可有效杀灭侵入血道游离的癌细胞，防止血性转移；②可使肿瘤首次受到打击甚至杀灭，缩小瘤体，减轻组织性反应性水肿及对周围组织的侵犯、粘连；③可以彻底杀灭微小淋巴转移灶，降低复发风险；④抑制游离癌细胞生物活性，降低种植转移或医源性种植的风险；⑤使分期下降，提高切除率，延长生存期；⑥对不宜手术者提前甄别［9］。

超声造影操作简单，患者易于接受，因此本研究对NAC治疗前后的疗效情况，采取超声参数变化监测的方式进行。超声双重造影通过造影剂微泡到达组织器官的量与速度反应微循环血流灌注状态，并通过声学定量反应组织病变信息。薛念余等［10］对141例胃癌患者进行病理与超声双重造影检查的相关性研究时发现，发生肝转移的AT、TTP均快于非转移组，肝转移的PI值也强于非转移组，并指出超声双重造影定量分析可预测胃癌肝转移情况。

本研究应用NAC的有效率为75.61%（62/82），在NAC进行的3个周期中未有退出者，表明患者对NAC的耐受性较好，且疗效确切。谭艳娟等［11］回顾分析了29例进展期胃癌患者，进行2～4个NAC的治疗情况，部分缓解者14例，稳定期者8例，进展者7例，这与本研究结果近似。同时谭氏认为超声双重造影测得的增强强度（EI）、PI值可作为评价NAC疗效的重要指标。在本研究观察中，NAC治疗前后超声PI、RT、TTP及CROPI均差异显著，表明超声造影对NAC的疗效监测具有重要意义，与谭艳娟等［11］的观点一致。胡向东等［12］在观察56例乳腺癌应用NAC治疗的患者化疗前与第2次化疗结束后超声造影的参数对比时发现，NAC第2个周期结束后PI值由（23.80±3.74）dB，下降至（17.82±3.29）dB，差异显著；且对患者4～6个化疗周期后有效组与无效组的CROPI比较时发现，前者明显高于后者。对比本次观察的有效组与进展组超声造影参数时，PI、CROPI表现出显著的组间差异，提示这两项指标对NAC疗效预测具有一定价值。胡向东等［12］是以乳腺癌为观察对象，与本研究结果一致，是否可以推论PI、CROPI可作为实体瘤的NAC疗效预测指标尚有待进一步的研究和观察。

MVD是肿瘤血管生成的标志，亦是肿瘤血管生成强度、活性的重要指标。肿瘤细胞会释放血管内皮生长因子等物质，并诱导产生结构、功能异常的微血管阻滞，由于这种微血管壁多不完整且存在基膜缺乏，易导致通透性增高，癌细胞更容易进入血液循环，因此肿瘤微血管与其生物学行为有密切关系，能反映肿瘤生长、侵袭及转移的情况，有学者认为是评价胃癌生物学行为的较好指标［13］。孙华文等［14］应用免疫组化法对65例胃癌标本进行微血管观察，MVD与肿瘤侵润深度、生长方式及组织学类型等无关，但是与肝转移、淋巴结转移显著相关，认为MVD是胃癌预后的重要参数。本次采用免疫组化法对胃癌伴肝转移患者的MVD情况进行观察，从NAC的3个治疗周期后MVD的统计情况来看，该治疗方法对于抑制肿瘤细胞生物活性具有积极作用。本次观察中TTP与MVD表现出的相关性较为显著，TTP表现的是造影剂微泡在肿瘤病灶内的流速与流量，MVD越大，血供越丰富单位时间的造影剂微泡数量就越多，TTP就越小。张宏宇［15］在观察37例胃癌患者超声指标与MVD关系时指出，病灶组的TTP与MVD呈负相关，可通过分析未手术胃癌患者病灶区超声造影来间接判断新生血管生长程度。此外，本次引入的CROPI值是对超声峰值变化强度的反映，与MVD的负相关性反映出NAC治疗效应的变化性。提示，超声造影的时间参数以及强度变化对于肿瘤生长和发展情况具有一定的反映价值。

综上所述，超声双重造影中PI、TTP以及对比计算的CROPI值对胃癌伴肝转移患者应用NAC的情况具有一定的预测性，或可作为NAC治疗效果的监察项。但本研究缺少对患者术后及其更长生存时间的观察，拟在未来研究中做阶段性超声参数监测，为NAC的合理科学应用提供更多参考。

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Prediction efficacy of neoadjuvant chemotherapy in the treatment of liver metastasis from gastric cancer with double contrast-enhanced ultrasonography

XU Juan， ZHAO Ye，LI Jun-zhi， et al// China Medical Equipment，2016，13（4）：71-75.

Objective： To evaluate and predict the efficacy of neoadjuvant chemotherapy（NAC）in the treatment of liver metastasis from gastric cancer with double contrast-enhanced ultrasonography. Methods： Eight two patients with liver metastasis from gastric cancer accepted double contrast-enhanced ultrasonography before and after three cycle NAC. Microvessel density（MVD） was calculated in the resected gastric carcinoma specimens via immunohistochemical staining. Parameters of double contrastenhanced ultrasonography before and after NAC were compared， and the parameters between different pathologic effect groups were analyzed. Analysis of correlation between MVD and parameters， 62 cases were in effective group， other 20 cases in progressing group. Results： Peak intensity（PI） of all the patients after three cycle of NAC was significantly reduce. Rising time（RT）and time to peak（TTP）after three cycle of NAC was significantly extension. After three cycle of NAC PI of effective group was significantly lower than progressing group. Change rate of peak intensity（CROPI） of effective group after three cycle of NAC was significantly higher than advances group. After three cycle of NAC TTP and CROPI were negative correlation with MVD （rTTP=-6.32， rCPOPI=-0.742， P＜0.01）. Conclusion： PI and CROPI of double contrast-enhanced ultrasonography can predict the effect of NAC for liver metastasis from gastric cancer， and CROPI has higher sensitivity.

Stomach neoplasms； Induction chemotherapy； Ultrasonography； Forecasting

10.3969/J.ISSN.1672-8270.2016.04.022

1672-8270（2016）04-0071-05

R445.1

A

2015-12-10

①沧州市中心医院超声介入诊断治疗科 河北 沧州 061000

②沧州市中心医院骨一科 河北 沧州 061000

徐娟，女，（1982- ），硕士，主治医师。沧州市中心医院超声介入诊断治疗科，从事超声诊断工作。