索拉非尼联合TACE治疗进展期原发性肝癌的临床研究

孟亚平



索拉非尼联合TACE治疗进展期原发性肝癌的临床研究

孟亚平

目的 探究分析索拉非尼(Sorafenib)联合肝动脉栓塞化疗(TACE)治疗进展期原发性肝癌的临床疗效及并发症。方法 选取2011年1月至2014年6月期间我院收治的进展期原发性肝癌患者86例作为临床研究对象，按照患者入院顺序将其分为联合治疗试验组和单纯治疗对照组，每组各43例，对照组采用单纯TACE治疗，试验组在其基础上术后加用索拉非尼治疗，比较两组患者治疗前与满疗程治疗后半年甲胎蛋白(AFP)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、ALT及AST等肝功能指标变化情况，对比两组患者半年随访期内并发症发生情况，同时记录和观察两组患者术后2年生存率及死亡率情况。结果 两组患者接受治疗前，组间AFP、AST、TBil、ALT及Alb水平均差异无统计学意义(t=1.32、1.35、1.73、2.01、1.77，P均>0.05)，行不同治疗后，两组患者AFP指标水平均明显降低，TBil、ALT、AST及Alb水平明显升高，且试验组患者AFP、AST、TBil、ALT及Alb水平均明显低于对照组(P均<0.05)。半年随访期内，试验组患者出现皮肤反应、胃肠反应、、肝区疼痛、骨髓移植、高胆红素血症以及其他并发症的几率均明显低于对照组(P均<0.05)，组间差异具有显著统计学意义。试验组患者术后1年、2年生存率及中位生存期均明显高于对照组患者(P均<0.05)，其术后1年死亡率和2年死亡率也较对照组明显偏低(P均<0.05)，组间差异具有统计学意义。结论 TACE治疗进展期原发性肝癌具有一定的临床疗效，在此基础上联合使用索拉非尼可有效抑制肝癌的进展，同时明显改善患者肝功能和术后生活质量，安全窗广。

Sorafenib；TACE；进展期原发性肝癌；疗效；并发症；生存率

作为消化系统恶性肿瘤中常见的高死亡率恶性肿瘤之一，原发性肝癌(PHC)早期多无明显自觉症状，确诊病例主要以中晚期或进展期患者为主，故临床上对于进展期原发性肝癌的治疗多以控制癌细胞扩散为首要原则[1]。肝动脉化疗栓塞(TACE)是一种通过导管靶向注射药物进行肝癌细胞增殖抑制的非手术疗法，可在一定程度上抑制进展期原发性肝癌的转移，但鉴于肝脏血供丰富，且反复的TACE还可增加局部应激反应的加重，单纯的TACE治疗仍不甚理想[2]。索拉非尼(Sorafenib)是一种高效的抗肿瘤药物，可通过抑制细胞营养和细胞增殖有效阻断原发性肝癌的进展[3]。我院现比较索拉非尼联合TACE在进展期原发性肝癌中的应用和安全性，并总结报道如下。

资料和方法

一、一般资料

选取我院2011年1月至2014年6月收治的86例进展期原发性肝癌患者，按入院就诊顺序分为对照组与试验组，每组各43例，排除随访期除死亡外脱落患者。对照组中男28例，女15例，年龄在37至67岁之间，平均年龄为(54.3±2.2)岁。试验组中男29例，女14例，年龄在35至69岁之间，平均年龄为(55.7±2.7)岁。两组患者性别、年龄、BCLC分期、Child-Pugh分级等一般资料差异无明显统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

二、方法

所有患者入院后均明确诊断，均行TACE术。常规备皮、消毒、局麻后，采用Seldinger法插入5-FRH导管于肠系膜上动脉、肝总动脉、腹腔动脉、肝固有动脉上依次行常规造影，根据病灶情况、毗邻及血供等情况，采用SP导管进行针对性原发病灶供血动脉穿刺，同时注意使用超滑导丝进行穿刺导管固定，并向肝癌病灶主要供血动脉中缓慢注入60 mg/m2奥沙利铂(江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064296，规格为50 mg)、30 mg/m2羟基喜树碱(四川科伦药业股份有限公司，国药准字H20051252，规格为100 mL)、50 mg/m2表阿霉素(辉瑞制药(无锡)有限公司，国药准字X20000496，规格为100 mL)与超液态碘化油的混合液行栓塞治疗，每4周1次，连用3次。试验组患者在此基础上在TACE术后加用400 mg/次索拉非尼(德国拜耳医药保健股份公司，国药准字H20090846，规格为200 mg×60粒)治疗，每日两次，以12周为一个疗程。

三、观察指标

比较两组患者治疗前后肝功能指标、并发症情况及生存率情况。(1)肝功能指标包括甲胎蛋白(AFP)、白蛋白(Alb)、总胆红素(TBil)、ALT及AST。(2)并发症包括皮肤反应、胃肠反应、肝区疼痛、骨髓移植、高胆红素血症及脱发、皮疹记为皮肤反应，腹泻、呕吐、恶心等记为胃肠道反应，发热、乏力、口腔溃疡、高血压等记为其他不良反应。(3)生存率情况包括1年生存率和2年生存率，中位生存率采用Kaplan-Meier 法计算，死亡率包括1年死亡率和2年死亡率。

四、统计学处理

结 果

一、两组患者治疗前后肝功能指标变化情况比较

两组患者治疗前，组间AFP、Alb、TBil、ALT及Alb水平均无明显差异(P均>0.05)，经治疗后，所有患者AFP水平均明显降低，TBil、ALT、AST及Alb水平明显升高，较治疗前具有明显统计学意义(P<0.05)。且行联合治疗试验组患者AFP、AST、TBil、ALT及Alb等肝功能水平均明显低于单纯治疗对照组患者(P均<0.05)，组间差异具有统计学意义，见表1。

二、两组患者治疗后并发症情况比较

半年随访期内，试验组患者发生皮肤反应、胃肠反应、肝区疼痛、骨髓移植、高胆红素血症以及其他并发症几率均明显低于对照组(P均<0.05)，组间差异具有显著统计学意义，见表2。

三、两组患者治疗后生存情况比较

经不同治疗后，所有患者均完成随访，中间无意外脱落。其中，试验组患者1年生存率及2年生存率均明显优于对照组患者(P均<0.05)，其中位生存期也较对照组患者明显偏高(P<0.05)。比较组间1年死亡率、2年死亡率，则对照组死亡率明显高于试验组(P均<0.05)，组间差异具有统计学意义，见表3。

表1 两组患者治疗前后肝功能指标变化情况比较

表2 两组患者治疗后并发症情况比较

表3 两组患者治疗后生存情况比较

讨 论

作为消化系统中最为常见的恶性肿瘤之一的原发性肝癌具有恶性程度高、复发率高、死亡率高的临床特点，起病隐匿，患者早期多无明显的自觉症状，故临床确诊患者多为中晚期或进展期病例[4]。鉴于流行病学数据和患者的近远期生存质量考虑，临床上对于中晚期进展期原发性肝癌多选择非手术疗法进行癌细胞的扩散抑制治疗，并主要采用TACE疗法[5]。

TACE是一种借助微导管进行抗肿瘤药物靶向注入的针对性栓塞化疗方法，主要是在血管造影的辅助定位下明确肝癌病灶的主要供血动脉，并给予相应的血流栓塞药物以减小或阻断瘤体组织的血流供应，从而减少肿瘤细胞的营养和能量供给，并在一定程度上增加化疗抗肿瘤药物与瘤体病灶的接触时间，以达到抑制肿瘤细胞增殖和迁移的作用[6-7]。但TACE作为一种创伤性治疗，不但可在反复穿刺的过程中引起不必要的局部应激反应，同时还可因残留肿瘤细胞在患者体内的长时间蓄积导致瘤体供血血管的内皮生长因子过度表达，给患者的正常细胞和组织带来一定的毒性损害[8-10]。索拉非尼一种新型的口服肿瘤抑制药物，主要通过抑制恶性肿瘤患者体内的多种酪氨酸受体激酶活性而发挥抑制肿瘤细胞增殖和分化的作用[11]。索拉非尼作为一种双芳基尿素，既可有效抑制受体酪氨酸激酶活性并阻断受体酪氨酸激酶信号通路作用，减少机体内丝裂原活化蛋白的表达，调控细胞外信号激酶通路活性，又可在一定程度上抑制血管内皮细胞在应激反应和细胞毒性作用下生成的受体酪氨酸激酶，明显降低病灶供血动脉的内皮因子和生长因子活性，有效阻断肿瘤供血、供氧、供能的血管形成，从而达到显著的肿瘤抑制作用[12]。索拉非尼作用受体多样，在进展期原发性肝癌患者体内具有较高的敏感性，可通过多条通路作用抑制细胞增殖的多种周期蛋白的表达，细胞毒性作用小，具有良好的应用前景[13]。通过比较索拉非尼联合TACE治疗与单纯TACE治疗进展期原发性肝癌患者的肝功能及并发症等情况发现，行联合治疗的试验组患者在满疗程治疗后，各项肝功能指标水平恢复良好，对于肿瘤中异常表达的Alb、AFP等具有明显抑制作用，且半年随访期内皮肤反应、胃肠反应、肝区疼痛、骨髓移植、高胆红素血症等并发症少见，相较于采用TACE单纯治疗的对照组患者并发症几率明显偏低，其肝功能也在一定程度上得到了缓解和修复[14]。对比两组患者的术后短期生存率和死亡率，试验组患者治疗后1年、2年生存率以及中位生存期均明显优于对照组患者，死亡率也明显偏低，提示联合治疗对于改善患者的生活质量以及生存率均有重要意义，与狄纪军等[15]于2012年的研究报道基本一致。

综上所述，索拉非尼联合TACE可有效抑制进展期原发性肝癌患者的受体酪氨酸激酶活性，在保障患者预后质量和生命安全的同时明显抑制肿瘤细胞的生长、分化和转移，但本研究随访期较短，缺乏术后5年和10年生存率随访结果，有待于进一步研究论证。

[1] 文洁, 朱德增. 中晚期原发性肝癌患者的危险因素分析.中国现代医学杂志,2011,21: 841-845.

[2] 吴孟超.关于降低肝癌术后复发率之我见.中国实用外科杂志，2012，32: 795-796.

[3] Nakamoto Y, Mizukoshi E, Kitahara M, et al. Prolonged recurrence-free survival following OK 432-stimulated dendritic cell transfer into hepatocellular carcinoma during transarterial embolization. Clin Exp Immunol, 2011, 163: 165-177.

[4] 康军，齐乃新，王天权，等.三维适形放疗联合肝动脉化疗栓塞治疗不能手术的原发性肝癌的疗效研究.现代肿瘤医学，2013，21：1834-1836.

[5] Chok KS, Cheung TT, Chan SC, et al. Surgical outcomes in hepatocellular carcinoma patients with portal vein tumor thrombosis. World J Surg, 2014,38: 490-496.

[6] El-Serag HB. Epidemiology of viral hepatitis and hepatocellular Carcinoma. Gastroenterology, 2012,142: 1264-1273.

[7] 王可武，王秀明，樊娟，等.国人精确放疗联合经肝动脉化疗栓塞术治疗原发性肝癌疗效的 Meta分析.现代肿瘤医学，2013，21：351-355.

[8] Tang QH, Li AJ, Yang GM, et al. Surgical resection versus conformal radiotherapy combined with TACE for resectable hepatocellular carcinoma with portal vein tumor thrombus: a comparative study. World J Surg, 2013,37:1362-1370.

[9] Luo J, Guo RP, Lai EC, et al. Transarterial chemoembolization for Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Portal Vein Tumor Thrombosis: A Prospective Comparative Study. Ann Surg Oncol, 2011,18: 413-420.

[10] 吴杰，宋磊，赵丹懿，等. 伊立替康经肝动脉栓塞化疗对不可切除肝癌患者生存期的影响. 中华普通外科杂志，2014，29: 534-537.

[11] 徐国斌，熊斌，刘骏方，等.原发性肝癌合并肝动静脉瘘的介入栓塞治疗策略及疗效探讨.临床放射学杂志，2011，30：82-85.

[12] 柯群刚，黄继超，刘细国，等.导管肝动脉化疗栓塞治疗中晚期肝癌对患者肝脏功能的影响.中华普外科手术学杂志(电子版)，2015，9：33-35.

[13] 沈玲，朱海超，黄建锋，等.TACE 治疗中晚期原发性肝癌 108 例生存分析.肿瘤防治研究，2011，38：1163-1166.

[14] 何选秋，李咏茵，张小勇，等.自然杀伤细胞在肝脏疾病中的作用.肝脏，2014，19：128-131.

[15] 狄纪君，郭卫东，张惠洁，等.TACE 联合热疗治疗原发性肝癌的临床观察.临床肿瘤学杂志，2012,17：42-46.

(本文编辑：易玲)

224231 江苏 东台市三仓人民医院

2016-05-18)