非手术切除肝癌患者血浆EGFR放疗前后变化及与疗效的相关性分析

毛磊 朱红



非手术切除肝癌患者血浆EGFR放疗前后变化及与疗效的相关性分析

毛磊 朱红

目的 分析探讨非手术切除肝癌患者血浆EGFR放疗前后变化及与疗效的相关性。方法 选取我院于2013年8月至2015年2月期间收治的63例非手术肝癌患者，在实施放疗之前先测定所有患者的血浆表皮生长因子(EGFR)水平，按照血浆EGFR水平将患者分为血浆EGFR水平高的甲组，血浆EGFR水平低的乙组，测量两组患者放疗后第7天以及放疗1个月后的血浆EGFR水平，比较两组患者血浆EGFR水平与疗效的相关性。结果 根据两组患者的临床资料统计分析，结果显示甲组患者近期疗效的有效率为30.0%，明显低于乙组患者的有效率60.6%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)；乙组患者的中位生存时间为15个月，明显长于甲组患者的中位生存时间7个月，两组比较差异具有统计学意义(χ2=5.682，P<0.05)；且根据多因素Cox比例风险回归分析，结果显示血浆EGFR水平、Child-Pugh分级均与患者的预后有关。结论 非手术切除肝癌患者放疗后血浆EGFR水平较放疗前低，且血浆EGFR水平较低的患者放疗效果较血浆EGFR水平高的患者好。

肝癌；放疗；血浆；表皮生长因子受体；非手术切除

由于近年来不断有新的研究报告表明表皮生长因子受体(EGFR)在肝癌细胞中存在着高表达或表达异常的现象，且和肝癌细胞的生长、分化和增殖存在着极大的联系[1]。为了进一步研究EGFR表达异常对肝癌的影响，我院选取了2013年8月至2015年2月期间收治的63例非手术肝癌患者，分析非手术切除肝癌患者血浆EGFR放疗前后变化及与疗效的相关性，现将研究结果报道如下。

资料和方法

一、一般资料

选取我院于2013年8月至2015年2月期间收治的63例非手术肝癌患者，其中男性38例，女性25例，所有患者均为24至72岁之间，平均年龄为(48.8±7.3)岁。在实施放疗之前先测定所有患者的EGFR水平，按照血浆EGFR水平将患者分为血浆EGFR水平高的甲组30例，血浆EGFR水平低的乙组33例。

二、研究方法

所有患者均采用放疗，且测量两组患者放疗后第7天、放疗1个月后的血浆EGFR水平，比较两组患者血浆EGFR水平及与疗效的相关性。

三、标本采集及血浆EGFR浓度定量检测

在患者放疗前1天、放疗1周后以及放疗1月后，采集所有患者空腹静脉血3 mL，将采集的血液离心处理后血浆保存在-80度的冰箱中备用。将两组患者血浆以酶联免疫吸附法(ELISA)进行EGFR浓度的定量检测[2]。

四、 放疗方案

由增强CT扫描进行定位，采用UNICORN3D TPS治疗计划系统和SGS-Ⅰ型立体定向伽玛射线旋转聚焦全身发射治疗系统对入选患者进行放疗。由两位资深放疗医师共同确定大体肿瘤体积(GTV)和划定靶体积(PTV)。若GTV>10 cm，则不用外扩；若GTV处于5～10 cm，则外扩0.5～1.0 cm；若GTV处于3～5 cm，则外扩1.0～1.5 cm；若GTV<3 cm，则外扩1.5～2.0 cm。其中放疗剂量为：若肿瘤直径>5 cm，放疗总剂量为30～50 Gy，共8～15次，每周2～5次，每次3～4Gy；若肿瘤直径3～5 cm，放疗总剂量为40～60 Gy，共8～10次，每周3～5次，每次4～6 Gy；若肿瘤直径<3 cm，放疗总剂量为48 Gy，共8次，每周3～4次，每次6 Gy。放疗期间患者均给予保肝和对症治疗。根据患者的血浆EGFR水平不同，放疗强度也不同，血浆EGFR水平较高的患者放疗强度较高，反之则放疗强度稍低。

五、随访及疗效评价

所有入选患者均于接受治疗开始计算生存时间，平均每个月对患者进行1次随访，随访时间不少于1年，统计两组患者的中位生存时间和1年生存率。在结束治疗3个月后对患者的近期疗效进行分析，其中近期疗效分为4个阶段，分别是完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)等[3]。

六、统计学处理

结 果

一、比较两组患者近期疗效与血浆EGFR水平的关系

根据所有患者放疗前1天测得的血浆EGFR水平，将血浆EGFR水平低于52.48 ng/mL的患者均分为乙组，故甲组患者30例，乙组患者33例。根据两组患者近期疗效的统计分析，结果显示甲组患者近期疗效的有效率为30.0%，明显低于乙组患者的有效率60.6%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)。有效率等于CR率加PR率[4]，见表1。

表1 比较两组患者的近期疗效与血浆EGFR水平的关系[n(%)]

注：两组患者数据比较差异具有统计学意义(P<0.05)

二、比较两组患者血浆EGFR水平与中位生存时间的关系

根据两组患者临床资料的统计分析，结果显示乙组患者的中位生存时间为15个月，明显长于甲组患者的中位生存时间7个月，两组数据比较具有统计学意义(χ2=5.682，P<0.05)。见表2。

表2 比较两组患者血浆EGFR水平与中位生存时间的关系(月)

三、Cox比例风险回归分析结果

根据两组患者多因素Cox比例风险回归分析，结果显示血浆EGFR水平以及Child-Pugh肝功能分级均和两组患者的病情预后有关。见表3。

表3 Cox比例风险回归分析结果

讨 论

肝癌是恶性肿瘤中死亡率仅次于胃癌和食道癌的第三大恶性肿瘤疾病，临床上肝癌大致分为原发性肝癌和继发性肝癌两大类。临床上治疗肝癌患者的方法主要包括化疗、放疗、手术治疗、生物治疗、中医中药治疗等，其中手术治疗是临床上治疗肝癌的首选方法，而对于一般情况较好的患者则通常采用以放疗为主的综合治疗方法[5-6]。近年来有研究显示人体内EGFR异常表达现象和肝癌细胞的增殖分裂存在着极大的相关性[7]，为分析探讨非手术切除肝癌患者放疗前后血浆EGFR变化及与放疗效果的相关性，选取我院2013年8月至2015年2月期间收治的63例非手术肝癌患者展开相关研究。

根据患者的临床资料进行统计分析，结果显示甲组患者近期疗效的有效率为30.0%，明显低于乙组患者的有效率60.6%，两组比较差异具有统计学意义(P<0.05)；乙组患者的中位生存时间为15个月，明显长于甲组患者的中位生存时间7个月，两组比较差异具有统计学意义(χ2=5.682，P<0.05)；且根据两组患者多因素Cox比例风险回归分析，结果显示血浆EGFR水平以及Child-Pugh肝功能分级均和两组患者的病情预后有关。EGFR是原癌基因C-erbB-1 (Her-1)表达的产物，本质是一种巨大的跨膜糖蛋白，主要靠与表皮生长因子结合来激活，本身具有络氨酸激酶活性，当表皮生长因子和其受体结合时会使细胞核内的有关基因被启动，从而令细胞分裂增殖加快[8-10]。EGFR主要分为3个区域，分别是胞外配体结合区和胞内激酶区以及跨膜区，其中胞外区由氨基端的621个氨基酸组成，对热量较稳定，胞内区则由542个氨基酸构成3个亚区，而跨膜区则是23个氨基酸残基组成的疏水区[11-12]。有相关研究表明EGFR在实体肿瘤中存在着异常表达现象，即肿瘤细胞的增殖和侵袭与转移以及血管生成和细胞凋亡的抑制均与EGFR的异常表达存在着极大的相关性[13]。

根据本研究结果分析，认为EGFR的异常表达会使下游传导信号增强，受体下调机制遭到破坏，自分泌环的作用增强[14-15]。EGFR的异常表达和基因扩增有关，且在翻译以及翻译后均可能出现EGFR的表达异常，在肝癌细胞的增殖分裂中EGFR出现高表达现象还可能与其活化后降解减少存在着一定的关系[16]。随着放疗在临床的广泛运用，其已成为临床上治疗恶性肿瘤的最常用手段之一。通过本试验研究发现，非手术治疗肝癌患者在放疗前后的EGFR水平有着明显的差异性，且血浆EGFR水平较低的患者放疗后中位存活时间明显长于血浆EGFR水平高的患者[17]。

综上所述，血浆EGFR水平和患者放疗预后有着较明显的相关性，非手术切除肝癌患者放疗后的血浆EGFR水平较放疗前低，且血浆EGFR水平较低的患者放疗后效果较血浆EGFR水平高的患者好。

[1] 王国栋,党亚正.肝癌血浆EGFR水平与放疗效果关系研究.现代肿瘤医学，2015，23: 247-249.

[2] Bae SH， Kim MS， Jang WI，et al. Low Hepatic Toxicity in Primary and Metastatic Liver Cancers after Stereotactic Ablative Radiotherapy Using 3 Fractions..J Korean Med Sci, 2015, 30: 1055-1061.

[3] 刘立国,吴健雄,荣维淇, 等. 中央型肝癌手术切除联合放疗的临床研究.中华肝胆外科杂志,2013,19: 340-342.

[4] 田慧,和振坤,徐庆杰,等.TACE联合放疗治疗原发性肝癌的疗效及对生存质量的影响.中国老年学杂志,2013,33: 4987-4989.

[5] Li GZ， Liang HF， Liao B， et al. PX-12 inhibits the growth of hepatocelluar carcinoma by inducing S-phase arrest, ROS-dependent apoptosis and enhances 5-FU cytotoxicity..Am J Transl Res, 2015, 7: 1528-1540.

[6] Kim SH， Park YN， Lim JH，et al. Characteristics of combined hepatocelluar cholangiocarcinoma and comparison with intrahepatic cholangiocarcinoma..Eur J Surg Oncol, 2014, 40: 976-981.

[7] 刘晓洪,章阳,王越华,等.低分割放疗对肝癌患者细胞免疫功能的影响.安徽医药，2015: 745-746.

[8] 艾宁,冀宏.TACE联合放疗治疗原发性肝癌的临床疗效.中国老年学杂志，2015: 6144-6146.

[9] Cai K， Yang R， Chen H，et al. Simulation and Visualization of Liver Cancer Ablation Focus in Optical Surgical Navigation..J Med Syst, 2016, 40: 19.

[10] 尹卫华,胡小雄,范惠珍,等.不同剂量三氧化二砷静滴联合适形放疗治疗中晚期原发性肝癌.山东医药,2014,54: 32-34.

[11] 谢丽,尹震宇,魏嘉,等.血浆EGFR19外显子缺失突变高灵敏度检测技术的建立.临床肿瘤学杂志,2014，19: 407-410.

[12] Zhang N， Chen H， Liu AY，et al. Gold conjugate-based liposomes with hybrid cluster bomb structure for liver cancer therapy..Biomaterials, 2016, 74: 280-291.

[13] 张孔志,余文昌,陈示光,等.TACE 联合放疗对原发性肝癌合并门静脉癌栓患者生存的影响.中国肿瘤临床,2012,39: 35-37.

[14] 姚晖,龚金兰,李莉,等.肝癌患者精确放疗后 HBV 病毒再激活的危险因素分析.实用癌症杂志,2014: 675-677.

[15] Huang YQ， Lu X， Min H， et al. Green tea and liver cancer risk: A meta-analysis of prospective cohort studies in Asian populations. Nutrition, 2016, 32: 3-8.

[16] 黄伟,卢彦达,张炜,等. 原发性肝癌精确放疗致乙型肝炎病毒再激活分析.中华放射肿瘤学杂志,2013,22: 193-197.

[17] Xing M， Lahti S， Kokabi N，et al. 90Y Radioembolization Lung Shunt Fraction in Primary and Metastatic Liver Cancer as a Biomarker for Survival. Clin Nucl Med, 2016, 41: 21-27.

(本文编辑：易玲)

410008 湖南长沙 中南大学湘雅医院肿瘤科

2016-06-30)