肠道菌群对天然药物活性成分的生物转化

郑艺璇，李国玉

(哈尔滨医科大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150081)



肠道菌群对天然药物活性成分的生物转化

郑艺璇，李国玉*

(哈尔滨医科大学药学院，黑龙江 哈尔滨 150081)

目的：探究肠道菌群与天然药物生物转化及其代谢产物的关系，为研制生物利用度高的药物提供参考。方法：通过总结人肠道菌群及天然药物生物转化的研究情况，简述天然药物肠道菌群作用下的代谢和生物转化过程，总结不同种类天然药物的生物转化规律。结果：列举了苷类，黄酮类，苯丙素类，有机酸类等成分肠道菌代谢的研究，总结了肠道菌群对天然药物成分的生物转化规律。结论：肠道菌群对天然药物的生物转化主要以水解为主，大多数苷类成分经肠菌代谢为苷元或小分子物质后提高了生物利用度。

肠道菌群；天然药物代谢产物；生物转化；微生物发酵

肠道菌群构成了肠道的微生物环境，肠道菌群在不同个体中存在着差异性。近年来的研究表明[1-2]，个体肠道菌群的差异性有时与疾病存在相关性。更重要的是，个体肠道菌群的差异性还会影响人体对药物的吸收利用，体现在对药物的生物转化方面，直接影响药物的生物利用度，进而影响药物对疾病的治疗。随着天然药物在临床应用的愈加广泛，加之天然药物成分复杂，阐明肠道菌群与天然药物活性成分的生物转化关系，对天然药物的临床应用及天然药物的研发具有一定的参考价值。

1 肠道菌群与天然药物生物转化

生物转化，实质上是一种酶催化反应[3]，具有成本较低、污染较小、条件温和以及副产物少的优点，同时它还有较高的立体选择性，能够获得很难通过化学合成得到的产物[4]。药物在机体内发生化学结构的转变称为药物生物转化，即药物代谢[5]。研究表明[6]，人体肠道菌群的代谢活性与药物发挥疗效之间存在着密切的联系。

人体的肠道菌群对于天然药物的生物转化是复杂而又多样的，包括脱甲基[7]、脱羟基[8]、水解反应[9]、氧化还原反应[10-11]等，详见图1。

图1 脉道菌群与天然药物生物转化关系图

而且已有研究表明[12-14]，大多数天然药物是通过肠道菌群的代谢进而发挥药效作用的，因此肠道菌群与天然药物代谢产物之间的关系对于新药研发以及疾病治疗是必不可少的，笔者根据天然药物所含活性成分的类别，对二者之间的关系加以阐述，以期为今后进一步的研究工作提供依据。

1.1 苷类化合物

苷类化合物在肠道内的生物利用度低，在体内吸收缓慢，而当苷脱去苷元，极性减小，脂溶性增加，提高了苷在体内的生物利用度。

肠道菌主要产生以下五种糖苷酶[15]：β-D-葡萄糖苷酶、β-D-甘露糖苷酶、β-D-葡萄糖醛酸苷酶、β-D-木糖吡喃糖苷酶和γ-L-阿拉伯呋喃糖苷酶。天然药物中大黄以及番泻叶中都含有番泻苷，而其本身并无泻下作用，杨凌等发现双歧杆菌中含有的β-D-葡萄糖苷酶，可以将番泻叶苷转化为番泻苷元[16]，Dewitte 等人也发现番泻苷元可以在肠道菌株的作用下转化为大黄酸蒽酮[17]，是发挥致泻作用的主要成分[18]。

最近研究发现，乳酸杆菌和枯草芽孢杆菌发酵人参为人参皂苷，从而使其活性成分增加[19]，不同的人参皂苷药理活性也有所不同[20]，如稀有人参皂苷C-K有抗癌，抗炎，抗突变，保肝等生理活性，而稀有人参皂苷C-K即为天然的二醇型人参皂苷在人肠道菌群的作用下的代谢产物，是人参在体内发挥药效的主要成分[21-24]。

芍药中的芍药苷生物利用度极低，需要在肠道菌糖苷酶的作用下转化成芍药苷代谢素Ⅰ和Ⅱ，从而发挥其抗癫痫作用[25-26]。甘草中的活性成分甘草甜素本身不被机体吸收，经肠道菌群转化为甘草次酸后，才能吸收入血，发挥抗癌的药效[27]。

1.2 黄酮类化合物

天然药物中的黄酮类化合物大多数与糖结合成苷，在肠道菌群的作用下去糖基化产生苷元，从而被机体代谢，如黄芩苷被转化成为黄芩黄素而被吸收[28]，后者可以进一步被菌代谢为3,4-二羟基苯甲酸，没食子酚以及苯乙酸[29]； Trinh等进行了人体外肠菌实验，他们发现黄芩苷的代谢产物黄芩素，木蝴蝶素A等改善瘙痒的作用更强[30]。再如体现大豆异黄酮生物活性的物质是其代谢产物雌马酚，大约70%的大豆黄酮苷元经肠道菌群被还原为双氢大豆黄酮苷元，进而形成雌马酚，而雌马酚与大豆黄酮苷元相比，抗前列腺癌作用、抗氧化活性更强，生物利用度更高[31-33]。此外，中药罗汉果中的黄酮类成分山柰苷，可以经肠内细菌转化为山柰酚及其糖苷和对羟基苯甲酸类从而发挥相应的生物活性[34]；橙皮素是由橙皮苷经肠道转化而来，具有很强的抗过敏活性[35]。

1.3 生物碱类化合物

生物碱属于有机含氮化合物，分子中常常具有醚键和配位键，易被肠道菌群水解。近年来的研究表明川乌、附子、草乌等口服天然药物中含有的双酯型二萜类生物碱易被人肠道中的厌氧菌代谢，使其转化为毒性较低的单酯型二萜类生物碱和基本无毒的酯类生物碱等20余种转化产物[36-37]。此外，关于非啮齿类动物的研究显示，苦参碱是氧化苦参碱在Beagle犬及人体中的主要代谢产物，能够在肠道由细菌转化后吸收入血[38-39]；天然药物青风藤中的单体生物碱青藤碱，是临床多用于治疗风湿性关节炎和神经痛的药物，程氏利用现代色谱分离手段，从大鼠肠菌中分离并确定了其中16个代谢产物，该研究指出，青藤碱的代谢途径主要是氧化，双键加成，4-羟基的硫酸化以及葡萄糖醛酸化[40]；利用该技术同样检测出阿托品的代谢产物是托品，托品酸和脱水阿托品[41]；东莨菪碱的水解产物为莨菪品[42]。

1.4 苯丙素类化合物

天然药物成分中含有的苯丙素类化合物一般具有内酯结构，在肠道菌群的作用下容易内酯水解或者脱甲基等生物转化，如亚麻子在人肠道的单形拟杆菌、粘液真杆菌和迟缓艾格特菌的作用下，经过脱糖基、脱甲基以及脱羟基反应最终生成肠二醇和肠内酯，它们具有雌激素和抗雌激素的双向调节作用和抗氧化活性[43]，对心血管疾病具有良好的药效[44]。此外，根据KUO-CHING JAN等人的研究，木脂素类STG在肠道菌的作用下脱糖基为ST-1，再经氧化和脱甲肾上腺素转化成ST-3和ST-2，进一步氧化得ST-4，ST-4可以再次脱甲肾上腺素变为ST-5，ST-5再经还原裂解成为ST-6，而ST-6的作用类似于PDG[45]。

1.5 有机酸类化合物

有机酸是指含羧基的酸性化合物，大多数具有酸味的中药都含有该类成分。天然药物有机酸类成分的药理作用广泛，如抗炎、镇痛、抗病毒、抗结核、抗氧化、抗疲劳、抑制血小板聚集以及诱导肿瘤细胞凋亡等。很多天然药物如金银花、鱼腥草、忍冬藤等都具有抗菌解毒、消炎利胆的药效，绿原酸是其主要的活性成分，大量研究表明，绿原酸主要在肠道菌群的作用下被代谢，因而发挥相应药效[46]；八角茴香中抗禽流感的有效成分是莽草酸，同样是经肠道细菌进行生物转化，Bong-Gyu Kim等利用其原理构建大肠杆菌突变株(对香豆酰基莽草酸的突变株)从而得到了高浓度的对香豆酰基莽草酸以及绿原酸[47]。

1.6 其他

杠柳毒苷属于强心苷类化合物，在肠道内菌群的作用下，脱去一分子葡萄糖生成杠柳次苷，它的强心作用比杠柳毒苷更强，并且起效迅速，持续时间短，不会产生蓄积作用；京尼平苷属于环烯醚萜类化合物，经肠道菌群产生的糖苷酶水解，生成苷元，说明在京尼平苷的生物转化中肠道菌群起着关键性的作用[48]；甾类化合物具有环戊烷多氢菲碳骨架的甾核，较为稳定，肠道菌群的代谢常发生在其取代基上；许多菌类也可以通过甲基化将无机砷代谢为为毒性较低的甲基砷酸；张旭等利用嗜酸硫杆菌研究了雄黄微生物的溶解与转化，分析表明：雄黄微生物溶出液的主要成分是可溶性的一甲基砷酸和二甲基砷酸[49]。

2 生物转化的应用与研发新药

天然药物在全世界应用历史悠久，在防病治病方面发挥着不可替代的作用，而其发挥药效的关键便在于它的活性成分，但是由于可被口服吸收的天然活性成分的含量不高，进而影响了它的应用。既然肠道菌群可以将天然药物代谢成其活性成分，人们可以通过模拟肠道菌群环境，将外源性药物进行体外生物转化，从而获得所需的活性成分。前面已有阐述通过肠道菌对人参皂苷的生物转化取得了成功，因此对于黑龙江地产中药如：类叶牡丹、地榆、穿山龙等所含皂苷类成分的生物转化值得期待，特别是类叶牡丹双糖链皂苷含量较高，如果通过生物转化技术，降解为小极性皂苷，对提高类叶牡丹皂苷类成分的生物利用度将发挥助益。

3 展望

综上所述，肠道菌群丰富而复杂，在生物体中发挥着重要的作用，它的功能紊乱，会导致某些疾病的发生，因此通过肠道菌群对天然药物的生物转化作用，既可以实现减少对肠道菌群的依赖，降低个体肠道菌群对药物影响，提高药物的生物利用度的目的。另一方面，还可以根据药物对肠道菌群的影响研制平衡肠道菌群的药物。

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Biotransformation of Active Constituents of National Medicine by Intestinal Flora

ZHENG Yi-xuan,LI Guo-yu*

(CollegeofPharmacy,HarbinMedicalUniversity,Harbin150081,China)

Objective:To explore the relationship between the intestinal flora and the national medicine biotransformation and its metabolites and to provide the reference for high-bioavailability drugs. Methods:By summarizing the advanced researches on the human intestinal flora, we had expounded the process of metabolism and transformation on the national products and summed up the biological transformation rules of all kinds of national medicine.Results:The investigation listed intestinal bacteria metabolism of the glycosides, flavonoids, styrene acrylic class, organic acids and other national product ingredients and summarized the rules of them. Conclusion:The results of the experiment indicate that biotransformation of national medicine by intestinal flora is given priority to hydrolysis.Aglycone metabolized by intestinal bacteria increases the bioavailability compared with glycosides.

Intestinal flora;Metabolites of national medicine;Biotransformation;Microbial fermentation

黑龙江省自然科学基金项目(No.H201304)；黑龙江省中医药管理局中青年科技攻关项目(No.ZQG-48)

郑艺璇(1994-)，女，哈尔滨医科大学2013级药学专业学生。

李国玉*(1972-)，男，博士，主要研究方向：新药研究与开发。

2016-01-10

R28

A

1002-2406(2016)05-0122-04

修回日期：2016-02-01