从仿制药到创新药

武济民+侍茹

研制“me-too”类药物是新药研发中的一条捷径。

中科院上海药物研究所嵇汝运院士早在二十世纪六七十年代就提出了通过“结构优化”研制新药的方法，即以已有药物为先导化合物，通过改造分子结构，克服原有药物缺陷或不足，实现超越，最终的目标是做出中国人自己的原创新药。他的这个梦想被他的学生杨玉社研究员实现了。

杨玉社1990年从四川大学化学系毕业，获有机化学硕士，又在西安近代化学研究所研究了三年高分子复合材料。1993年，30岁的他考上了上海药物研究所的博士生。他至今还清楚地记得，那年9月他揣着忐忑的心情第一次走进了导师嵇汝运先生办公室的情景：嵇先生拿出一张事先写好内容的纸，和颜悦色地与他聊了起来。在这张纸上，嵇先生交给杨玉社的第一个任务是“仿制左氧氟沙星的工艺”，也定下了他博士生的研究方向“药物的不对称合成法”，并且指点他去重点查阅文献，给了他一篇英文综述和一篇中文综述……

今天回想起来，杨玉社研究员说：“当时真的没有想到，就从这一张纸开始，真的在我手里做出了一个新药”。杨玉社研究员说的新药，就是我国第一个具有自主知识产权的1.1类化学新药——盐酸安妥沙星（专利号：ZL97106728.7）。嵇院士交给杨玉社的这张纸，成为一张从仿制药跨越到创新药的蓝图，杨玉社在保存它23年后，现在珍藏于上海药物研究所所史陈列室中。

话说喹诺酮类抗菌药物

盐酸安妥沙星是一种新型喹诺酮类抗菌药物。

喹诺酮类药物是一类合成抗菌药，又称吡酮酸类或吡啶酮酸类，是临床用得最多的三大主要抗菌药物品种之一。

20世纪30年代，科学家在人工合成抗疟疾药氯喹的过程中发现了许多无效的副产品，氧代喹啉羧酸就是其中之一。对于这种副产品，大家都没有注意，氧代喹啉羧酸几乎就要默默无闻地淹没在浩如烟海的实验记录中了。然而，在人工合成氯喹工作接近尾声时，科学家们对那些“无用”副产品进行普查时，意外地发现这个分子能控制家禽的球虫病。二十世纪四五十年代是一个抗菌药物发明群雄逐鹿的年代，这个发现很快引起了美国学者乔治·莱彻（Geodge·lescher）的兴趣，不久，他第一个合成了氧代喹啉羧酸的类似药物萘啶酸。1962年，萘啶酸获得专利，这是世界上第一个喹诺酮类药物。喹诺酮类药物的出现，使人类抗感染治疗又前进了一大步。

喹诺酮类与其他抗菌药的作用机制不同，它们以细菌的脱氧核糖核酸（DNA）为靶。细菌的双股DNA在“DNA拓扑异构酶”的作用下扭曲成为螺旋状（称为超螺旋），喹诺酮类能抑制此酶活性，造成细菌DNA不能持续复制，从而达到杀菌的作用。

首次上市的萘啶酸，仅有中等程度的抗革兰阴性菌活性，且不易吸收，因而不能作为治疗全身感染性疾病的药物。由于萘啶酸在尿中浓度高，故主要用于治疗尿道感染，但易出现耐药性。

20世纪70～90年代，随着对喹诺酮类药物构效关系的深入研究，新的氟喹诺酮类药物如雨后春笋般出现，成为一个十分活跃的研究领域。20世纪90年代喹诺酮类药物研究的重点是以改善微生物学特性为目标：如扩大抗菌谱，强调均衡抗革兰阳性菌和革兰阴性菌， 增强抗厌氧菌的活性；改善药代性质，希望开发长效喹诺酮等。现代喹诺酮类药物研究，更多的转到注重耐药性、安全性方面的研究。尽管很多氟喹诺酮类药物已在国内外广泛应用，但真正安全的氟喹诺酮类药物并不多。

做出中国人自己的新药

虽然我国在1967年成功仿制了第一代喹诺酮药物萘啶酸，但在其后长达40余年的时间里，我国一直没有自主研发的该类新药上市。临床使用的20余种沙星类药物，都是老品种，存在抗菌性不强、代谢性质欠佳或副作用大等缺陷，如心脏毒性和光敏反应，急需换代新产品。

杨玉社在研制抗菌药物的过程中遇到过许多困难。新药研发是一项十分艰难的探索过程，能成功上市是很小很小的小概率事件。首先需要针对现有药物的缺陷，提出结构优化的设想，这十分重要。接着逐一合成出所有化合物，然后测试这些化合物的体外、体内抗菌活性，药物代谢，安全性等十余个指标，而最难的是找到在关键指标上优于先导药物（现有药物）且其他次要指标也不能有缺陷的候选药物。由于当时各种化学测试技术和生物测试条件均不是很成熟，这些都给杨玉社的研究工作带来不小的困扰。

“在整个药物研发中最困难的是什么？”对这个问题，杨玉社研究员说最难的是当时国内没有按现代标准和规范（1985年我国才颁布了第一部新药研究技术指导原则）创制新药的经验，大家都没有可借鉴的成功案例，凡事只能“摸着石头过河”；其次，当时想获得国外相关科研文献、专利信息都比较困难。20世纪90年代国内信息技术不像现在这么发达，当时查阅国际、国内专利信息，只能到上海图书馆去查阅微缩胶片，手动卷片、一卷一卷一帧一帧看，耗时、耗力，馆方还有时间限制，为了节省时间只能自带干粮和水，一查就是一整天；科研条件更是与今日不能相比，采购国外试剂可能一个月也到不了货，磁共振检查要两天才能出结果……

在成功完成仿制左氧氟沙星工艺的基础上（转让给昆山制药总厂），杨玉社和他的团队开始接着做me-too结构改造，共得到三大类80余个新衍生物，再经过体内外抗菌活性、急性毒性、理化性质、制造成本等综合评价，最终筛选出YH54、YH57两个最有希望的化合物，并重点对YH54进行毒理学、药化学、稳定性研究。YH54和左旋氧氟沙星在疗效和安全性方面，特别是安全性方面有大幅改善。

1997年，上海药物研究所申请了“YH54”及其系列化合物的专利，2000年获中国专利局授权的化合物、合成工艺、抗菌药用途等专利权。但是，研究所缺乏经费，新药研究无力再向前推进，只能寄希望为“YH54”寻找一个好“婆家”。

2002年上海药物研究所与安徽环球药业股份有限公司签署了共同开发“YH54”的协议。这个合作也有缘分，药厂想开发一类新药而苦寻无门，一位知情人就向药厂负责人推荐了杨玉社和“YH54”。在药厂的资金支持下，盐酸安妥沙星后期研制比较顺利，接连通过Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床研究，2009年4月盐酸安妥沙星终于获批上市。

发明一个药，起一个通用名很重要，这里面有很大的学问，也很考验科学家功力。这方面嵇汝运院士比较有经验。“安”，有安徽环球药业的含义；做药无非是为老百姓的身体健康服务，安全性非常重要，安全、妥帖，还有安心、放心之意；另外，也与它的英文名（Antofloxacin Hydrochloride Tablets）谐音，最后厂家在“安妥”和“安优”二者之中，选择了“安妥”。

盐酸安妥沙星的研制成功，填补了我国该领域40年以来的空白，是我国抗感染药物的重大创新成果，是“国家重大新药创制”重大专项启动后获准上市的第一个重大创新药物，也是研究所和企业联合开发新药的一个成功范例。这项研究成果2015年获上海市技术发明一等奖。

“新药梦”是他永远的追求

有人说，杨玉社是幸运的，因为他加入中科院上海药物研究所嵇汝运院士团队以后，接手的第一个创新药物研究与开发项目就能开花结果，最终研发成新药上市，这是很多科学家奋斗一生追求的目标。

杨玉社博士毕业时出国留学非常盛行，他的博士同学99%都出国了，他也拿到了美国科罗拉多大学博士后邀请信，但他留在了祖国，留在了上海药物研究所，他只想把这个药做下去，做成功。

说起来，杨玉社不抽烟，不喝酒，不擅交际，所有的时间都在做研究看文献，平时就是研究所和家两点一线，工作不分上下班，每周的工作时间是从星期天开始直到星期五，“工作就是研究，休息也是看文献”。

杨玉社爱好打羽毛球，每周六这个休息天的下午，约了研究所的七八个课题组长一起打羽毛球，“夏练三伏，冬练三九”，一年四季风雨无阻从不间断，二十多年始终如一。

温和且低调的杨玉社说，他很喜欢这么一段话——我们曾如此渴望命运的波澜，到最后才发现：人生最曼妙的风景，竟是内心的淡定与从容。我们曾如此期盼外界的认可，到最后才知道：世界是自己的，与他人毫无关系！

“在有生之年能再为国家做出一两个新药来！”“希望这个新药不光在国内上市，也能在国外上市！”这是杨玉社研究员最大的心愿。