拉科酰胺中脲类化合物杂质的合成及结构鉴定*

彭海燕，蔡润发，廖祝元，曾繁荣，范卫永

(江西青峰药业有限公司技术中心，江西 赣州 341000)



·有机药物化学·

拉科酰胺中脲类化合物杂质的合成及结构鉴定*

彭海燕，蔡润发，廖祝元，曾繁荣，范卫永†

(江西青峰药业有限公司技术中心，江西 赣州 341000)

以N-Boc-D-丝氨酸为起始原料，合成了拉科酰胺原料药生产中可能产生的两种脲类化合物杂质，其结构经1H NMR和13C NMR谱及MS确证；讨论了两种杂质可能的产生途径，并提出了减少和避免杂质产生的方法.

拉科酰胺；杂质；化学合成；脲类化合物

拉科酰胺[1-4](1acosamide)化学名为(R)-2-乙酰氨基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺，是由比利时优时比公司(UCB Pharma)的子公司施瓦茨法姆制药公司(Schwarz Pharma)开发的一种新型N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体甘氨酸位点结合拮抗剂，分别于2008年8月、9月和10月由欧盟、德国与英国和美国FDA批准上市，商品名为Vimpat.临床上主要用于有一定攻击性的癫痫患者治疗的辅助疗法.

图1 杂质G 图2 杂质H

图3 拉科酰胺杂质G、杂质H的合成路线

在对原料药拉科酰胺进行HPLC分析中，采用面积归一化法，检测波长为258 nm,发现两种杂质G(图1)和H(图2)，其保留时间分别为25 min和26 min.经过1H NMR和13C NMR谱及质谱分析确定了其结构.为制定拉科酰胺质量标准，有效控制产品质量，同时验证杂质可能形成的原因，本实验设计杂质G和H的合成路线(图3)，以N-Boc-D-丝氨酸为起始原料，经羟基保护[5-6]、酰胺化[7]、脱Boc[8]、脲[9-10]形成反应分别得到杂质G和H.并讨论了两种杂质的产生原因，以便今后生产中能有效控制.

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

HP1100 高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)；……