药效、药动学优化导航系统(Smart Pilot)在老年人全麻中的应用

王 晖 吴安石 岳 云

(首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科，北京 100020)



药效、药动学优化导航系统(Smart Pilot)在老年人全麻中的应用

王 晖 吴安石 岳 云

(首都医科大学附属北京朝阳医院麻醉科，北京 100020)

目的 探讨药效、药动学优化导航系统(Smart Pilot)在老年患者全静脉麻醉个体化用药中的应用。方法 选择全静脉麻醉行气管插管的择期肩关节镜手术、乳腺癌改良根治术、腹腔镜下子宫全切术(61～80岁)患者共120例，ASAⅠ～Ⅱ级，随机分为靶控输注组(T组)和药效、药动学优化导航系统组(S组)，每组60例。术前均予静注咪达唑仑0.02 mg/kg。T组予瑞芬太尼血浆效应室浓度3～4 ng/ml，丙泊酚血浆效应室浓度2.5～3 μg/ml；S组根据优化导航系统实时计算出来的镇痛镇静药相互作用曲线进行麻醉诱导、气管插管和术中维持。所有患者均行气管插管全麻，缝皮前5 min停用所有全麻药物。 记录时点：基础值(T1)、诱导后2 min(T2)、插管前1 min(T3)、插管即刻(T4)、插管后1 min(T5)、切皮时(T6)以及切皮30 min后至手术结束前30 min随机取间隔时间>20 min的三个时点(T7、 T8、T9)。监测指标：BIS、 镇痛/伤害性刺激平衡指数监测(ANI)、心率(HR)、平均动脉压(MAP)、心输出量(CO)；丙泊酚和瑞芬太尼的诱导用量、诱导阶段平均血浆效应室浓度和总用药量和术中平均血浆效应室浓度；呼气末二氧化碳浓度(ETCO2)、苏醒时间、拔管时间；术后0.5 h视觉模拟评分(VAS)。于术前1 d、术后第1、2、7天清晨收集患者尿样测定甲醛浓度。术前1 d及术后第7天行神经心理测试量表测试。结果 两组患者在麻醉诱导和麻醉维持期间各项血流动力学指标平稳，组间比较各时点之间无显著性差异。S组的苏醒及拔管时间明显少于T组(P<0.05)。麻醉诱导和维持阶段S组丙泊酚血浆效应室浓度小于T组(P<0.05)，瑞芬太尼的血浆效应室浓度诱导时大于T组(P<0.05)。术中两组BIS无明显差异；S组ANI明显>T组(P<0.05)。术后两组间 VAS评分无明显差异。所有患者在术后1～2 d尿甲醛浓度比术前显著升高，术后第1天两组间无显著差异；术后第2天两组间尿甲醛浓度有统计学差异(P<0.05)；术后第7天T组甲醛浓度明显高于S组(P<0.01)。心理测试评分T组的POCD发生率为32.1%，S组的发生率是13.6%。结论 药效、药动学优化导航系统能够指导麻醉诱导及维持阶段的合理用药，减少老年患者术后认知功能改变的发生率。

靶控输注；导航系统；全静脉麻醉；甲醛；术后认知功能障碍

麻醉药所致的围术期并发症，如术中持续性低血压、术中知晓、术后苏醒延迟、术后认知功能障碍(POCD)等屡有报道，这是摆在麻醉医生面前的一道难题：既不能减少麻醉药物的用量造成镇痛镇静不够导致术中知晓；也不能过度用药造成麻醉过深、术中顽固性低血压、苏醒延迟、POCD等不良反应。如何优化使用麻醉药提高效率，最大限度降低副作用是每个麻醉医生面临的现实问题。Smart Pilot系统(Dräger，Lübeck，Germany)是基于镇静和镇痛药的药代/药动学特性的实时单向反馈装置，使每个病人的镇静/镇痛深度通过“可视化”技术反映在电脑屏幕上，达到“个体化”用药的目的〔1〕。本文选用靶控输注作为对照验证此系统应用于国内高龄人群麻醉的可行性以及能否有效减少老年患者POCD的发生率。

1 资料与方法

1.1 分组 选择120例择期行肩关节镜手术、乳腺癌改良根治术、腹腔镜子宫全切手术的老龄患者(61～80岁)，均采用全静脉麻醉；美国麻醉师协会(ASA)分级：Ⅰ～Ⅱ级，性别不限。分为靶控输注组(T组)和 药效、药动学优化导航系统组(S组)；每组60例。 排除标准：区域阻滞麻醉联合全麻与吸入麻醉；手术时间<90 min；既往有神经系统疾病；长期规律服用精神类药物；心脏搭桥术后；肝脏系统疾病；体重指数(BMI)>35 kg/m2；对所使用药物过敏；术前简易智能精神状态表(MMSE)≤23分。两组患者年龄、性别构成、身高、体重、手术时间、血氧饱和度(SpO2)相比均无统计学意义，见表1。

项目T组S组年龄(岁)73.2±6.771.6±8.1性别(男/女,n)34/2629/31体重(kg)62.7±7.263.9±6.8身高(cm)165.1±6.5169.1±7.8SpO2(%)98±3.197±4.3手术时间(min)119±11.7118±9.5

1.2 方法 入室后两组患者均予静脉注射咪达唑仑(批号：20120408，江苏恩华药业股份有限公司)0.02 mg/kg。 T组靶控输注瑞芬太尼血浆效应室浓度(Ce)3～4 ng/ml(批号：6120602，湖北宜昌人福药业有限责任公司)，1%丙泊酚(批号：10FB4304，北京费森尤斯卡比医药有限公司分装)血浆Ce2.5～3 μg/ml，至患者睫毛反射消失给予罗库溴铵0.6 mg/kg(批号：161048，欧加农公司，荷兰)0.6 mg/kg，1 min后行气管插管，术中维持相应的血浆Ce。S组根据优化导航系统计算出来的镇痛镇静药相互作用曲线进行麻醉诱导、气管插管和术中维持，随时调整丙泊酚和瑞芬太尼的用量，Smart Pilot显示的点均控制在TOL50～TOL90〔2〕。机械通气指标：潮气量8～10 ml/kg，呼吸频率12 /min，I∶E=1∶2，吸入氧浓度100%，氧流量1 L/min，呼气末二氧化碳分压(ETCO2)35～45 mmHg。术中持续监测心率(HR)、心电图(ECG)、平均动脉压(MAP)、SpO2；开放一侧桡动脉动态监测血压，使用Flo Trac监测心排量(CO)(Edwards Lifesciences LLC，USA)；监测脑电双频指数(BIS)(Aspect Medical Systems，Inc)和镇痛/伤害性刺激平衡指数(ANI)(Metrodoloris 59120 Loos，FRANCE)；术后苏醒30 min后行视觉模拟评分法(VAS)。记录睫毛反射消失时间以及插管时间；记录基础值(T1)、诱导后2 min(T2)、插管前1 min(T3)、插管即刻(T4)、插管后1 min(T5)、插管后3 min(T6)、切皮30 min后至手术结束前30 min之间随机取相隔时间>20 min的三个时点(T7、 T8、T9)各血流动力学参数。记录丙泊酚和瑞芬太尼的诱导和麻醉维持阶段的累积用药量以及平均血浆Ce。

1.3 神经心理学测试 所有患者均于术前1 d以及术后第7天对患者进行POCD神经心理量表测试，共有12项测试纳入量表；术后认知功能障碍的诊断根据Z评分方法，如果一个患者有2项或者2项以上Z评分≥1.96，则被认为存在POCD〔3〕。

1.4 尿样采集及检测 分别于术前1 d、术后第1、2、7天的早餐前采集晨尿。 高效液相色谱法(HPLC)检测内源性甲醛浓度。 为消除个体间差异，定义术后与术前尿甲醛浓度的比值(〔FA〕A/〔FA〕B)评价内源性甲醛的围术期变化。

如果患者在诱导过程中出现血压过低，MAP<60 mmHg，应立即给予麻黄碱5～10 mg静注。患者气管插管后如出现MAP>110 mmHg，静注压宁定0.05～0.1 mg降血压治疗。如果诱导过程中出现HR<50次/min，静注阿托品0.25～0.5 mg。必要时可重复给予以上用药。如有上述处理，则剔除。

1.5 统计学方法 用SPSS13.0软件行t检验。

2 结 果

2.1 麻醉诱导和麻醉维持时丙泊酚和瑞芬太尼的总用量 S组1%丙泊酚诱导用量〔(8.7±1.3)ml〕小于T组〔(11.4±4.8)ml，P<0.05〕；0.004%瑞芬太尼用量S组〔(7.7±1.8)ml〕多于T组〔(4.4±0.8)ml，P<0.05〕。术中T组患者丙泊酚总量〔(99.6±10.5)ml〕和瑞芬太尼总量〔(49.7±13.2)ml〕分别大于S组〔(65.3±19.2)ml、(32.3±7.4)ml，P<0.05〕。

2.2 两组患者麻醉诱导阶段、术中维持阶段及术后的各种指标比较 S组全麻苏醒时间〔(6.2±2.6)s〕和拔管时间〔(6.4±1.9)s〕均少于T组〔(9.4±2.3)s、(9.9±2.2)s，P<0.05〕。插管即刻丙泊酚血浆Ce在S组〔(1.9±0.4)μg/ml〕小于T组〔(3.4±0.1)μg/ml，P<0.01〕；瑞芬太尼血浆Ce在S组〔(5.6±1.3)ng/ml〕高于T组〔(4.1±0.2)ng/ml，P<0.01〕。术中维持用丙泊酚和瑞芬太尼血浆Ce在S组〔(2.1±0.68)μg/ml、(3.4±1.1)ng/ml〕均小于T组〔(3.3±0.2)μg/ml、(4.1±0.1)ng/ml，P<0.05〕。血流动力学指标(HR、MAP、CO)、术中BIS、ANI各组之间无显著性差异，见表1，图1。根据神经心理学测试量表得出的每个单项神经心理测试的Z值进行统计，1 w后T组的POCD发生率为32.1%，S组的发生率是13.6%。

左边的曲线表示在全静脉麻醉全过程中丙泊酚和瑞芬太尼相互作用的变化曲线，图中橙色圆点表示患者的即时麻醉状态，并给出如果保持此浓度10 min后的麻醉状态(图中箭头所示)；右半部分显示的是患者的HR、MAP和ETCO2；下方是通过计算得出的舒芬太尼、瑞芬太尼和丙泊酚的即刻Ce图1 Smart Pilot系统(Dräger，Lübeck，Germany)

时间点MAP(mmHg)TSCO(L/min)TSHR(次/min)TST178.4±17.8485.2±17.936.6±0.956.2±2.2279.1±14.4277.1±10.51T278.6±11.4379.8±16.875.2±1.215.4±2.1565.7±13.2162.8±10.23T369.2±12.4871.7±17.265.1±1.115.2±1.5961.6±16.5260.8±9.99T465.8±14.4264.3±15.755.3±1.975.6±1.7757.9±10.7657.8±8.14T563.9±13.8665.4±17.925.2±1.445.5±2.0960.7±9.5862.0±10.83T660.6±11.9464.2±18.675.1±0.995.5±2.1261.4±11.6362.5±10.89T763.2±15.5967.2±16.145.5±1.285.7±1.9563.2±13.6766.3±12.91T864.1±15.8264.8±17.665.4±1.565.6±1.5263.8±13.4665.1±11.56T962.4±13.6570.8±18.705.7±1.375.8±2.3462.1±10.3364.8±9.53

2.3 两组〔FA〕A/〔FA〕B比较 术后第1天两组间〔FA〕A/〔FA〕B比较无明显差异；术后第2天两组〔FA〕A/〔FA〕B比较有统计学差异(P<0.05)；术后第7天T组〔FA〕A/〔FA〕B明显高于S组(P<0.01)。所有组别患者〔FA〕A/〔FA〕B均升高3 倍以上，提示术后1 ～ 2 d 尿甲醛浓度相比术前都有显著性升高。见表2。

时间T组S组术后第1天5.1±0.344.7±0.41术后第2天4.5±0.373.2±0.291)术后第7天3.1±0.281.1±0.242)

与T组比较：1)P<0.05

3 讨 论

药物作用于人体的量效关系包括三个方面：给予一定剂量的药物后在血液中的浓度(药动学)；进入组织的药物浓度和效果(药效学)；以及它们之间的相互作用(PK/PD)。从理论上讲麻醉医生要根据药动学和药效学的公式来对镇痛药和镇静药进行优化组合，通过计算镇痛药和镇静药各自之间的量效曲线和彼此之间的作用关系精确地预测、判断各种药物的用量；但是达到这一目的势必要通过大量的公式进行复杂的运算，对于从事临床工作的麻醉医生而言在短时间是不可能完成的。只能根据简单的标准化用药公式、血压和心率变化来进行麻醉诱导用药及维持术中稳定的麻醉状态。

Smart Pilot系统则是新近发展起来的一种可视化的实时监控工作站，综合了监测技术和输注技术的优点，通过从麻醉机接收到的信息根据患者一般状况模拟计算镇痛与镇静药之间的量效关系得出即时状态下的麻醉深度，指导在麻醉诱导期、维持期以及手术即将结束时的即刻用药〔4〕。本实验所应用的就是这样一个系统：通过所用镇痛、镇静药的反馈信息以及病人的基本信息估算两种药物联合应用的血浆效应室浓度，预测在共同作用下患者即刻状态下的麻醉深度以及估算停药后可能的苏醒时间。这种同步化技术在法国等西方国家应用了许多年，有了显著进步且日趋成熟，使麻醉医生能够更加安全合理的使用镇静、镇痛类麻醉药〔5〕。平衡指数监测(ANI)是在全身麻醉过程中持续对镇痛/伤害性刺激之间的平衡关系进行评估的一个客观数值，是在全身麻醉过程中持续记录RR序列，由于手术引起的疼痛性刺激会导致呼吸性窦性心律不齐的样式发生改变，通过分析RR序列的呼吸样式幅度的改变进行疼痛/镇痛测量，从而得出一个0～100之间的数值(“0”代表不可忍受的疼痛，“100” 代表完全不痛)，为优化用药提供客观参考。

应用中发现在Smart Pilot系统指导下术中瑞芬太尼和丙泊酚的血浆效应室浓度都

POCD是手术麻醉后中枢神经系统严重并发症之一，尤其在老年人可出现记忆损害、甚至发展成老年痴呆。 自1955年首次报道一些患者术后出现认知功能下降以来，POCD逐渐引起学者们的广泛关注。现在认为老龄是POCD唯一明确的危险应素，麻醉和手术可能是主要的原因。一项来自8个国家13 个医学中心的联合调查(DEC5678)表明，在1 218例全麻下接受非心脏手术的老年患者中，认知功能障碍发病率术后1 w为25.8%，术后3个月为9.9%，明显高于非手术对照组在同样时间间隔后的POCD发病率(分别为3.4% 和2.8%)〔3〕。随着中国人口的老龄化趋势，接受手术的老龄病人越来越多，如何减少和避免POCD成为十分重要的课题。

近年来研究发现内源性甲醛水平和认知功能相关，脑内内源性甲醛浓度的持续升高与认知功能的损伤同时发生〔6〕。内源性甲醛浓度的持续增高可诱发Tau蛋白过度磷酸化和积聚，导致细胞损伤，甚至凋亡〔7〕。因此，在本次研究中使用〔FA〕A/〔FA〕B作为客观指标衡量不同组别之间是否产生认知功能改变的指标。 本结果证实术中使用Smart Pilot系统使得能够相对客观的使用镇痛和镇静药物，既能保证充分镇静、镇痛，又能使患者术后不出现苏醒延迟和因疼痛而产生躁动，同时也降低了老年患者POCD的发生率。通过Smart Pilot系统的使用，重新认识了镇痛和镇静药的相互作用的药代和药动学特点和量效关系，尤其是对于高龄患者探讨如何优化全静脉麻醉给药，如何在已达到最大限度的镇静、镇痛麻醉深度下减少药物的不良反应提供了临床数据〔8〕。该系统的应用初步证实了Smart Pilot系统可以安全的用于老年病人的全身麻醉。但是和靶控输注系统相似，这一系统只考虑了镇静和镇痛药物的使用，而没有考虑肌松药的应用。麻醉深度和肌松剂的使用无关，是否真的如此还需进一步验证。

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〔2015-12-31修回〕

(编辑 袁左鸣)

岳 云(1952-)，男，主任医师，博士生导师，主要从事麻醉与脑功能研究。

王 晖(1974-)，男，副主任医师，主要从事危重症患者的围术期管理，老年患者的麻醉，麻醉药的毒性机制研究。

R-331

A

1005-9202(2016)23-5947-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.23.074